曲妥珠单抗用于乳腺癌辅助治疗的相关临床研究(乳腺肿瘤学 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗)

NSABP B-31和NCCTG N9831临床研究

NSABP B-31研究的启动时间是2000年2月，是第一个启动的曲妥珠单抗辅助治疗研究。NCCTG N9831研究的启动时间是2000年5月，NCCTG N9831基本与NSABP B-31临床研究相同，不同的是紫杉醇不是每3周给药，而是每周给药。在NSABP B-31试验中，患者随机分成两组。第一组，行AC（多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2）化疗，每21天为1个疗程，共4个疗程；随后行紫杉醇化疗，剂量为175mg/m2，每3周1次，共4个疗程。第二组，化疗方案与第一组相同，在首剂紫杉醇的同时给予负荷剂量的曲妥珠单抗（4mg/kg），随后每周2mg/kg，维持治疗51周。在NCCTG N9831试验中，患者随机分成3组。A组，行AC（多柔比星+环磷酰胺，疗程和剂量与B-31试验相同）化疗后，再行12周紫杉醇化疗，剂量为80mg/m2；B组，化疗方案与A组一样，化疗后用52周的曲妥珠单抗治疗（剂量和疗程与B-31试验相同）；C组，化疗方案与A组一样，但在紫杉醇化疗的同时用52周的曲妥珠单抗治疗。

NSABP B-31和NCCTG N9831的入选标准：①经病理学检测确定为HER -2过度表达（IHC 3+）或HER-2基因扩增（FISH阳性）的乳腺癌患者。②在试验开始阶段，两项试验均要求组织学检测证实为淋巴结阳性。2003年3月2日以后，N9831试验允许淋巴结阴性的高危患者入组（单个肿瘤直径>2cm，ER或PR阳性；单个肿瘤直径>1cm，ER和PR阴性）。③患者的肝、肾、骨髓功能及左心射血分数（LVEF）良好。④有下列心血管疾病者排除，需要药物治疗的心绞痛、心律不齐患者，严重传导异常，有临床症状的严重心瓣膜病，胸片示心脏肥大，心脏超声示左心室肥厚（B- 31试验），难以控制的高血压病，严重的心包积液（N9831试验），有心肌梗死、充血性心力衰竭或心肌病病史的患者。

由于NSABP B-31和NCCTG N9831均为比较术后化疗联合曲妥珠单抗治疗与术后单纯化疗的疗效，且两个试验设计类似，所以首次在新英格兰医学杂志（2005）发表的是这两项研究的联合分析结果，以评价曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗在早期HER-2阳性乳腺癌患者中的疗效及安全性。2005年发表的中期分析显示，至2005年2月15日，共有2 043例患者入选B- 31试验，其中1 736例患者至少一次随访评价。至2004年11月1日，有1 636例患者入选N9831试验的A组和C组，截止2005年3月15日，共提交了1 615例患者的随访资料。各组患者的基线特征均相似。第一次中期分析比较了第一组、A组（对照组）和第二组、C组（曲妥珠单抗治疗组）的情况。因为N9831试验中，B组的曲妥珠单抗并非与紫杉醇同时使用，所以在第一次中期分析中N9831试验的B组被排除。截止至2005年3月15日，第一次计划的中期分析报道了394个事件（包括局部复发、远处转移、第二原发肿瘤或复发前死亡），其中133个发生在曲妥珠单抗治疗组，261个发生在对照组（HR=0.48，95% CI=0.39～0.59，P<0.000 1）。这个结果超过了早期停止的界限。曲妥珠单抗治疗组与对照组比较，3年DFS超过对照组11.8%（分别为87.1%和75.4%）；4年DFS为85.3%，而对照组为67.1%。曲妥珠单抗治疗组死亡62例，对照组死亡92例（HR=0.67，95% CI= 0.48～0.93，P=0.015）。曲妥珠单抗治疗组有96例发生远处转移，而对照组有193例发生远处转移。曲妥珠单抗治疗组与对照组相比，第一次远处复发的HR=0.47（95% CI=0.37～0.61，P<0.000 1）。曲妥珠单抗治疗组的3年无远处转移率为90.4%，而对照组为81.5%;4年无远处转移率在两组分别为89.7%和73.7%。

对NSABP B-31和NCCTG N9831联合中期分析显示，在AC化疗后加入曲妥珠单抗较单用紫杉醇的复发率降低一半，3年远处转移风险降低8.8%，4年远处复发率降低15.9%。曲妥珠单抗使死亡率降低1/3（P=0.015）。在AC化疗方案后使用曲妥珠单抗的相对死亡率下降39%（P=0.01）。曲妥珠单抗使非乳腺第二原发肿瘤的发生率明显下降，但在肿瘤的部位及类型上无显著差异。在使用或同时应用蒽环类时可使曲妥珠单抗增加心功能障碍的风险。加入曲妥珠单抗使充血性心力衰竭的发生率增加3%，大部分事件发生在曲妥珠单抗使用过程中，因此有必要延长随访时间以观察曲妥珠单抗的心脏毒性。与化疗相比，曲妥珠单抗并未使总的不良事件发生率和严重的非心脏不良事件发生率增加。

NSABP B-31/NCCTG N9831试验综合分析的中期结论：在AC方案后使用曲妥珠单抗给HER-2阳性早期乳腺癌患者带来明显的临床益处，显著降低患者的复发风险和死亡风险。同时，加用曲妥珠单抗是安全的。因此，对于已使用过化疗的HER-2阳性乳腺癌患者应继续使用曲妥珠单抗治疗，以提高患者的生存率，减少术后肿瘤的复发。

2012年12月7日在San Antonio会议上报道NSABP B-31/NCCTG N9831试验综合分析的最终结果。数据截至2012年9月底，中位随访时间8.4年，入组患者4 045例。其中有102例（5%）被分配到曲妥珠单抗治疗组的患者由于有心血管系统症状或者LVEF下降未能使用曲妥珠单抗，但在ITT分析中仍被纳入曲妥珠单抗治疗组分析；另外，有413例（20.4%）被分配到对照组的患者，由于2005年的中期分析结果曲妥珠单抗显示了较好的疗效而接受了曲妥珠单抗治疗。但在ITT分析中，这413例患者仍被纳入对照组分析。中位随访8.4年的数据显示，主要研究终点DFS的HR=0.60（95% CI=0.53～0.68，P<0.000 1）；曲妥珠单抗治疗组的6、8、10年DFS分别是81.4%、76.8%、73.7%，单纯化疗组的6、8、10年DFS分别是69.5%、64.9%、62.2%，10年DFS绝对差值达11.5%。关于首次无病生存事件，在曲妥珠单抗治疗组中，有227例（11.2%）患者出现了远处转移，84例（4.1%）出现了局部或区域复发，46例（2.3%）发生了对侧乳腺癌，67例（3.3%）发生了第二原发肿瘤，38例（1.9%）出现了没有乳腺癌复发的死亡；在单纯化疗组中，有391例（19.4%）患者出现了远处转移，124例（6.1%）出现了局部或区域复发，40例（2.0%）发生了对侧乳腺癌，74例（3.7%）发生了第二原发肿瘤，31例（1.5%）出现了没有乳腺癌复发的死亡。中位随访8.4年的数据显示，OS的HR= 0.63（95% CI=0.54～0.73，P<0.000 1），曲妥珠单抗治疗组的6、8、10年OS分别是89.8%、87.0%、84.0%，单纯化疗组的6、8、10年OS分别是84.3%、79.4%、75.2%，10年OS绝对差值达8.8%。进一步的亚组分析显示，曲妥珠单抗治疗获益无论在哪个年龄组别，激素受体状况如何，淋巴结转移状况，肿瘤大小或组织学分级如何皆有获益。

NSABP B-31/NCCTG N9831试验综合分析的终期结论：在AC方案后使用曲妥珠单抗治疗HER-2阳性早期乳腺癌患者带来明显的临床益处，显著降低患者的复发风险和死亡风险，可以降低40%的复发风险及37%的死亡风险。因此，NSABP B-31/NCCTG N9831试验更长时间的随访结果提示，对于HER-2阳性的早期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗能明确提高患者的生存率。

HERA临床研究

HERA研究启动于2001年12月，是一项国际开放性的Ⅲ期随机试验。此项研究与B- 31和N9831不同之处为患者包括有淋巴结阳性和淋巴结阴性者；且化疗方案不完全相同，有含蒽环类和不含蒽环类者；曲妥珠单抗的使用都在化疗结束以后。

HERA研究的入选患者为完成局部治疗（伴或不伴放疗的手术治疗）和至少4个疗程化疗的HER-2阳性（过度表达或扩增）早期浸润性乳腺癌患者。其中，89%完成术后辅助化疗，5%完成术前新辅助化疗，6%完成新辅助化疗和辅助化疗。患者随机分配至3个组：观察组、曲妥珠单抗辅助治疗1年组（初始剂量为8mg/kg，维持剂量为6mg/kg，每3周为1个疗程）、曲妥珠单抗辅助治疗2年组（剂量和疗程与1年组相同）。研究的主要终点为DFS，次要终点包括心脏安全性、OS、首次无病生存事件发生部位、远处转移时间等。

患者的入选标准：①必须经病理学检测确定为HER-2过度表达或扩增。②淋巴结阳性（不考虑肿瘤大小），或淋巴结阴性（包括前哨淋巴结阴性），且肿瘤大小>1cm。③患者在基线水平肝、肾、骨髓功能良好。④在完成所有的化疗和放疗后，患者LVEF正常（≥55%）。既往有充血性心力衰竭、伴Q波异常的心肌梗死性冠状动脉病变、不能很好控制的高血压、心律不齐，有临床症状的瓣膜异常患者不能入选。曲妥珠单抗首剂为8mg/kg，注射时间超过90分钟，随后每3周给药6mg/kg维持治疗。出现3度、4度非血液学不良反应时，暂时停药直至恢复至2度或更低。中断治疗的标准为：①超过5周不良反应仍不能降至2度或以下；②出现症状性充血性心力衰竭；③LVEF<45%或LVEF10%。

HERA研究最早于2005年在新英格兰医学杂志发表了中位随访1年的结果。从2001年12月至2005年3月，共有5 081例信息可分析患者参加了HERA研究。在中位随访1年的报道中，仅比较了曲妥珠单抗1年治疗组与观察组的分析结果。曲妥珠单抗1年治疗组1 694例，观察组1 693例。有67%的经中心实验室确认为HER - 2 IHC 3+患者（未进行FISH检测）。中位年龄为49岁，有1/3的患者淋巴结阴性，48%的患者激素受体阴性。94%的患者接受了以蒽环类为基础的化疗，26%的患者接受紫杉类治疗，76%的接受放疗，内分泌治疗的主要药物为他莫昔芬。从确诊乳腺癌至开始使用曲妥珠单抗的治疗时间为8.4个月（7.1～9.6个月）。

2005年中位随访1年的结果显示，曲妥珠单抗1年治疗组的无病生存事件总数为127例（7.5%），观察组的无病生存事件总数为220例（13.0%），两者的HR=0.54（95% CI=0.43～0.67，P<0.000 1）。近2/3的首次无病生存事件为远处转移，曲妥珠单抗1年治疗组的远处转移为85例（5.0%），观察组的远处转移为154例（9.1%），两者的HR=0.49（95% CI=0.38～0.63，P<0.000 1）。曲妥珠单抗1年治疗组的死亡例数为29例（1.7%），观察组的死亡例数为37例（2.2%），两者的HR无显著性差异。

心脏安全性方面，观察组有1例患者出现心源性死亡，曲妥珠单抗1年治疗组有9例（0.54%）患者出现严重充血性心力衰竭，症状性充血性心力衰竭（包括9例严重充血性心力衰竭）在曲妥珠单抗1年治疗组的发生率为1.7%，而在观察组的发生率为0.06%。曲妥珠单抗1年治疗组有7.1%的患者出现LVEF下降，而观察组LVEF下降的发生率为2.2%。

HERA研究中位随访1年的结果显示，在完成初始治疗（包括手术、放疗和新辅助化疗或辅助化疗）后给予曲妥珠单抗辅助治疗能给HER-2阳性早期乳腺癌患者带来明显的临床益处，能减少46%的复发风险，特别是能减少51%的远处转移风险。

正是由于HERA研究以及NSABP B-31/NCCTG N9831研究的中期分析结果在2005年公布，欧盟EMA以及美国FDA在2006年先后批准了曲妥珠单抗用于HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗。也是从2006年起，美国《NCCN乳腺癌临床实践指南》推荐AC方案序贯紫杉醇同期使用曲妥珠单抗作为HER-2阳性早期乳腺癌的标准辅助治疗方案之一，同时NCCN推荐在所有辅助化疗结束后序贯使用曲妥珠单抗1年作为HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗方案的选择之一。

其后，HERA研究还分别公布了中位随访2年、4年以及8年的结果。中位随访2年时，曲妥珠单抗1年治疗组的无病生存事件数是218例，观察组的无病生存事件数是321例，HR=0.64，P<0.000 1；中位随访4年时，曲妥珠单抗1年治疗组的无病生存事件数是369例，观察组的无病生存事件数是458例，HR=0.76，P<0.000 1；中位随访8年时，曲妥珠单抗1年治疗组的无病生存事件数是471例，观察组的无病生存事件数是570例，HR=0.76，P<0.000 1。中位随访2年时，曲妥珠单抗1年治疗组的总生存事件数是59例，观察组的总生存事件数是90例，HR=0.66，P=0.011 5；中位随访4年时，曲妥珠单抗1年治疗组的总生存事件数是182例，观察组的总生存事件数是213例，HR=0.85，P= 0.108 7；中位随访8年时，曲妥珠单抗1年治疗组的总生存事件数是278例，观察组的总生存事件数是350例，HR=0.76，P=0.000 5。

综合HERA研究的随访结果，曲妥珠单抗1年组与对照组的DFS获益的HR在中位随访1、2、4、8年分别是0.54、0.64、0.76、0.76，P值皆<0.000 1；曲妥珠单抗1年组与对照组的OS获益的HR在中位随访1、2、4、8年分别是0.76、0.66、0.85、0.76;尽管存在观察组交叉使用曲妥珠单抗，HERA中位随访8年的结果显示，意向治疗人群中1年曲妥珠单抗治疗组比观察组持续显著的DFS和OS获益。再次支持1年曲妥珠单抗辅助治疗是HER-2阳性早期乳腺癌的标准治疗。

在2012年的ESMO会议上还公布了曲妥珠单抗1年组与2年组的比较情况，结果显示化疗序贯2年曲妥珠单抗治疗与1年曲妥珠单抗治疗疗效相当；2年曲妥珠单抗治疗组的继发心脏事件和其他不良事件有所增加；2年曲妥珠单抗治疗组中激素受体阴性亚组的DFS在短期内是有提高的。

BCIRG 006临床研究

BCIRG 006研究启动于2001年4月。这一研究与HERA以及NSABP B-31/NCCTG N9831最大的不同是研究组中有一组的化疗方案不含蒽环类。鉴于临床前研究显示曲妥珠单抗与铂类以及多西他赛有协同作用，加之有研究显示对HER-2阳性的转移性乳腺癌在紫杉醇联用曲妥珠单抗的基础上加用卡铂可进一步提高无进展生存（虽然BCIRG 007研究显示，对HER-2阳性的转移性乳腺癌在多西他赛联用曲妥珠单抗的基础上加用卡铂未能有疗效的进一步提高，但研究组的多西他赛剂量比对照组低了约1/3）。所以在BCIRG 006研究中，研究组之一采用的是TCH方案（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）。

从2001年4月至2004年3月，共入组3 222例患者。入组为淋巴结阳性或淋巴结阴性具有高危因素的HER-2阳性浸润性乳腺癌患者。所有患者的HER-2状态都经FISH检测，证实存在HER-2基因扩增。此项研究分为3组进行：AC-T组，AC后（多柔比星60mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，每3周为1个周期，共4个周期）序贯多西他赛（多西他赛100mg/m2，每3周为1个周期，共4个周期）；AC-TH组，化疗药物的剂量及给药方法同AC-T组，曲妥珠单抗首剂自多西他赛首剂开始时使用；TCH组，即多西他赛和卡铂（多西他赛75mg/m2，卡铂AUC=6，每3周为1个周期，共6个周期），同时联用曲妥珠单抗。在后两组，初始曲妥珠单抗与化疗同期使用时，曲妥珠单抗负荷剂量4mg/kg，其后2mg/kg，每周维持治疗；化疗结束后曲妥珠单抗改为6mg/kg，每3周维持治疗，共1年。本研究的主要研究终点为DFS，次要研究终点包括OS、安全性等。

2005年9月报道了BCIRG 006的首次中期分析结果。AC-TH组、TCH组的DFS皆明显优于对照组AC-T组，而AC - TH组与TCH组的DFS无显著性差异。2011年10月公布了BCIRG 006的第3次分析结果。中位随访65个月，总共出现了656例无病生存事件，AC-T组257例，AC - TH组185例，TCH组214例。无论是DFS，还是OS，AC-TH组和TCH组皆显著优于AC-T组；5年DFS，AC-T组75%，AC - TH组84%（HR=0.64，P<0.001）,TCH组81%（HR=0.75，P= 0.04）。中位随访65个月，共有348例患者死亡，5年OS，AC-T组87%，AC-TH组92%（HR= 0.63，P<0.001），TCH组91%（HR=0.77, P=0.04）。AC-TH组与TCH组的DFS及OS皆无显著性差异。进一步亚组分析，淋巴结阴性患者的5年DFS，AC-T组85%，AC-TH组93%（HR= 0.47，P=0.003）, TCH组90%（HR=0.64，P= 0.06）；淋巴结阳性患者的5年DFS，AC-T组71%，AC-TH组80%（HR=0.68，P1cm但不超过2cm患者的5年DFS，AC-T组86%，AC-TH组87%（HR=0.88，P=0.59），TCH组86%（HR=1.11，P=0.64）；肿瘤>2cm患者的5年DFS，AC-T组71%，AC-TH组82%（HR=0.62，P<0.001），TCH组79%（HR=0.70，P<0.001）。另外，还对TOP-2A与HER-2共扩增的情况进行了分析。对于HER-2阳性但无TOP- 2A共扩增的患者，其使用曲妥珠单抗的获益程度超过整体人群；对于HER-2阳性同时存在TOP-2A扩增的患者，加上曲妥珠单抗并无显著获益，即AC - TH组及TCH组的DFS并不显著优于AC-T组。

在不良反应方面，关节痛、肌肉痛、手足综合征、黏膜炎、呕吐、神经毒性、指甲变化、白细胞下降、中性粒细胞下降等，AC - TH组比TCH组严重；TCH组比AC - TH组有更多的贫血和血小板下降；AC-TH组有7例患者发生白血病，TCH组有1例患者发生白血病，且这例患者是在乳腺癌后患了淋巴瘤使用蒽环类药物治疗后发生的白血病。在心脏毒性方面，充血性心力衰竭的发生率，AC-T组0.7%，AC - TH组2.0%，TCH组0.4%；LVEF下降>10%的比例，AC-T组11.2%，AC-TH组18.6%，TCH组9.4%。

BCIRG 006研究结论：1年曲妥珠单抗的辅助治疗能够提高DFS和OS，AC - TH与TCH方案疗效相似，TCH组有更低的急性毒性、心脏毒性，TCH组白血病的发生也少于AC-TH组。2008年5月美国FDA批准AC - TH及TCH方案用于HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。AC - TH及TCH方案也是美国NCCN指南推荐的HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的可选方案。

FinHer研究

FinHer研究的主要目的有两个：其一是比较多西他赛与长春瑞滨辅助治疗早期乳腺癌的疗效；其二是比较HER-2阳性亚组的患者在化疗的同时随机给予与不给予曲妥珠单抗的疗效。FinHer是一项Ⅲ期随机开放的多中心研究，所有患者按照HER-2状态随机分层后随机分组，接受3个周期多西他赛或3个周期长春瑞滨治疗后，都接受3个周期的FEC方案化疗。HER-2阳性患者随机分组给予或不给予曲妥珠单抗治疗。在多西他赛或长春瑞滨第一个周期的第1天开始用药，首剂4mg/kg，静脉滴注时间>90分钟；之后每周1次，2mg/kg，静脉滴注时间>30分钟，共9次。曲妥珠单抗均在多西他赛或长春瑞滨前使用，不与FEC方案同时应用。与HERA等研究方案不同，FinHer研究中曲妥珠单抗用药时程为每周1次，联用9周，而非1年或2年。

从2000年10月至2003年9月，FinHer研究共入组1010例女性患者。各组间的基线情况基本相同，具有可比性，多西他赛组患者的肿瘤体积略大于长春瑞滨组患者，曲妥珠单抗治疗组腋窝淋巴结转移患者略多于对照组。2006年报道了FinHer研究的中期分析结果。报道该中期分析结果时，多西他赛组中位随访时间36个月、长春瑞滨组35个月、曲妥珠单抗组37个月、非曲妥珠单抗组35个月。疗效分析显示，多西他赛+ FEC组患者乳腺癌复发或复发前死亡发生率低于长春瑞滨+ FEC组（42/502例对比71/507例，HR=0.58，95% CI=0.40～0.85，P=0.005）；多西他赛组远处转移率同样较低（33/502例对比58/507例，HR=0.56，59% CI= 0.37～0.86，P=0.008）；两组间OS没有统计学差异（多西他赛组死亡20例，长春瑞滨组死亡30例，HR=0.66，95% CI=0.38～1.17，P=0.15）。接受曲妥珠单抗治疗的115例患者中有12例发生乳腺癌复发或死亡，对照组（未接受曲妥珠单抗治疗组）的116例患者中有27例患者复发或死亡（HR= 0.42，95% CI=0.21～0.83，P=0.01）。此外，曲妥珠单抗治疗组远处复发率也低于对照组（8例对比26例，HR=0.29，95% CI=0.13～0.64，P= 0.002），OS有所改善（6例对比14例患者死亡，HR=0.41, 95% CI=0.16～1.08，P=0.07）。

在不良反应方面，多西他赛引起较多的中性粒细胞减少性发热、脱发、指甲异常、皮肤毒性反应、过敏反应、神经病变和水肿；而长春瑞滨组更常见的不良反应有外周静脉炎和血清天冬氨酸转氨酶升高。如果将多西他赛的剂量从100mg/m2减至80mg/m2，中性粒细胞减少性发热将降低14.9%（P<0.001）。曲妥珠单抗对上述不良反应没有影响，与对照组相比没有统计学差异。

在所有入组患者中，1例患者出现心肌梗死，3例患者发生心力衰竭，所有这4例患者均未接受曲妥珠单抗治疗。经曲妥珠单抗治疗患者的LVEF值优于对照组，治疗前后没有明显改变；ANCOVA模型分析显示，化疗结束12个月后曲妥珠单抗治疗组LVEF值较对照组高1.7%（95% CI=0.1%～3.5%，P=0.06），治疗结束36个月后差别可达3.0%（95% CI=0.7%～5.4%），P=0.01）。在这一模型中，长春瑞滨组和多西他赛组对两个时间点的LVEF值影响相似（P=0.50）。4例接受曲妥珠单抗治疗的患者（3.5%）和7例未接受曲妥珠单抗治疗的患者（6.0%）发生一次或多次LVEF降低>15%的不良事件，其中3例患者（均未接受曲妥珠单抗治疗）LVEF值降低>25%，即LVEF值低至<50%。

FinHer研究中期分析结论：早期乳腺癌辅助化疗中，多西他赛与长春瑞滨相比能改善患者无复发生存。多西他赛或长春瑞滨化疗同时给予曲妥珠单抗对HER - 2/neu基因扩增患者有效。

正是由于FinHer研究的中期分析结果显示，9周曲妥珠单抗的疗程能有效治疗HER - 2/neu阳性乳腺癌患者，加之与12～24个月的长疗程相比9周曲妥珠单抗的疗程能减少患者就诊的次数，具有更好的成本-效益价值，同时能有效减少心脏不良事件。所以，在全球多个专家共识以及美国NCCN指南中推荐短期9周曲妥珠单抗方案用于术后辅助治疗。

虽然9周曲妥珠单抗的疗程一度被专家共识所认可，而其主要依据就是FinHer研究的中期分析结果。但考虑到FinHer研究样本量较小，只有1 010例入组患者，其中HER-2/neu阳性比例为23%，也就是只有232例患者参加了曲妥珠单抗随机分组研究，且中期分析时随访时间短，中位随访时间约3年。所以，在具体的临床实践中，9周曲妥珠单抗的疗程往往作为经济难以维持曲妥珠单抗1年治疗情况下的补充。

9周曲妥珠单抗疗程的推荐随着FinHer研究更长时间随访结果的公布遇到了挑战。在随访5年时，发现两组的OS分别是83.3%和73%，DFS分别是91.3%和82.3%，均无统计学差异。由于该研究入组患者例数较少，仅有200余例，因此对短期曲妥珠单抗方案的价值仍无定论。这方面的研究还在继续，如意大利Short - HER研究和芬兰SOLD研究将继续比较1年与9周曲妥珠单抗治疗的效果；希腊Hellenic研究、法国PHARE研究、英国PERSEPHONE研究比较1年与6个月曲妥珠单抗治疗的疗效。在2012年的ESMO会议上报道了法国PHARE研究的结果。这些研究结果将有助于医师判断曲妥珠单抗治疗的最佳时间。

PACS 04研究

PACS 04研究启动于2001年，其主要目的有两个：其一是比较FE100C（氟尿嘧啶500mg/m2，表柔比星100mg/m2，环磷酰胺500mg/m2）和ED75（表柔比星75mg/m2，多西他赛75mg/m2）辅助治疗早期乳腺癌的疗效；其二是比较HER-2阳性亚组的患者在化疗后随机给予或不给予曲妥珠单抗1年的疗效。

PACS 04研究共入组3 010例淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者，这些患者先进行第一次随机分配到FE100C组或ED75组，然后对528例HER-2阳性的患者再进行第二次随机分配到曲妥珠单抗1年治疗组或观察组。在第二次随机中，有260例被随机分配到曲妥珠单抗1年治疗组，268例到观察组，主要研究终点是DFS。在260例曲妥珠单抗1年治疗组的患者中，有26例未接受曲妥珠单抗治疗。随访至2007年10月，共有129例DFS事件发生，其中70例在观察组，59例在曲妥珠单抗1年治疗组，曲妥珠单抗1年治疗可减少14%的疾病复发风险（HR=0.86, 95% CI=0.61～1.22，P=0.41）。曲妥珠单抗1年治疗组和观察组的3年DFS分别是77.9%（95% CI=72.2%～82.5%）和80.9%（95% CI=75.2%～85.3%）。

PACS 04的研究结论：在完成辅助化疗FE100C或ED75 6个周期后给予曲妥珠单抗1年治疗未能显著降低HER-2阳性可手术乳腺癌的复发风险。考虑到PACS 04研究样本量较小，且在研究组的260例患者中有26例未接受曲妥珠单抗治疗，加之在具体数据上曲妥珠单抗治疗可降低14%的复发风险。所以，PACS 04的研究结果不能否定前述几项大型研究的结论。

根据上述几项临床研究的结果，目前专家共识认为曲妥珠单抗联合化疗可以提高HER-2过表达早期乳腺癌患者的疗效，目前证据支持曲妥珠单抗辅助治疗的最佳时间为1年。开始使用曲妥珠单抗时、在使用曲妥珠单抗治疗期间及曲妥珠单抗治疗结束后，应对患者进行心功能评估。