曲妥珠单抗究竟应该使用多长时间(乳腺肿瘤学 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗)

由于NSABP B- 31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006临床研究均证实了曲妥珠单抗辅助治疗1年比观察组明显提高DFS及OS，所以，目前在多种指南及专家共识中皆推荐曲妥珠单抗使用1年用于HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。但对于1年时间是否是曲妥珠单抗辅助治疗的最佳时间，人们一直在进行相关的探索。对曲妥珠单抗最佳使用时限的探索主要集中在9周、6个月、1年或2年。

HERA试验是唯一一项探究比1年更长时间的曲妥珠单抗应用是否能够进一步提高疗效的研究。HERA是一项国际多中心随机对照的Ⅲ期临床研究，纳入了5 102例HER-2阳性的早期乳腺癌妇女。患者在完成其主要治疗（手术、化疗、指定的放疗）后被随机分为每3周使用曲妥珠单抗1年组或2年组或观察组。主要终点为DFS，次要终点为OS和至远处复发时间（TTDR）。在为期中位8年的随访中，更新了曲妥珠单抗组与观察组疗效的对比结果，同时也报道了曲妥珠单抗给药2年与1年组比较的结果。2012年4月12日，HERA研究达到了为比较曲妥珠单抗给药2年与1年组而设定的725例无病生存事件数量。未校正时，2年组与1年组的事件发生风险HR=0.99 95% CI=0.85～1.14，P=0.858 8）；两组OS类似（HR=1.05，95% CI= 0.86～1.28，P=0.633 3）；TTDR结果也类似。主要心脏终点也相似（2年组0.96%，1年组0.83%），但次要心脏终点在2年组更高（7.17%对比4.10%）。中位随访8年时间的研究结果提示，化疗序贯2年曲妥珠单抗治疗与1年曲妥珠单抗治疗的疗效相当；2年曲妥珠单抗治疗组的继发心脏事件和其他不良事件有所增加。亚组分析显示，2年曲妥珠单抗治疗组中激素受体阴性亚组的DFS在短期内有提高，提示评价结果应当考虑受体状态。中位随访8年时，1年和2年曲妥珠单抗组与观察组比较，DFS和OS的持续受益保持稳定。这些结果肯定了1年曲妥珠单抗辅助治疗仍然是HER-2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案。

HER-2阳性早期乳腺癌的治疗中，还有1项经常会提起的FinHER研究。该研究与上述几项研究的最大不同之处，就是曲妥珠单抗的用药时间为短疗程的9周治疗。正是由于FinHer研究的中期分析结果显示9周曲妥珠单抗的疗程能有效治疗HER-2/neu阳性乳腺癌患者；加之与12～24个月的长疗程相比，9周曲妥珠单抗的疗程能减少患者就诊的次数，具有更好的成本-效益价值；同时能有效减少心脏不良事件。所以，在全球多个专家共识以及美国NCCN曾推荐短期9周曲妥珠单抗案用于术后辅助治疗。但是在随访5年时，发现两组的OS分别是83.3%和73%，DFS分别是91.3%和82.3%，均无统计学差异。由于该研究入组患者例数较少，仅有200余例，因此9周方案的价值仍无定论。

在2012年的ESMO会议上报道了另外一项关于曲妥珠单抗辅助治疗时间的研究，这就是法国的PHARE研究。PHARE研究的背景是，自2005年以来，曲妥珠单抗治疗1年对HER-2过度表达的早期乳腺癌患者已经显示出生存益处。然而，基于对曲妥珠单抗的心脏毒性的关注，以及FinHer研究早期随访结果显示应用曲妥珠单抗9周与1年的治疗疗效相似，对曲妥珠单抗最适宜的应用持续时间一直存在争议。为此，法国国立癌症研究所于2006年5月发起了一项学术性随机非劣效试验，旨在对更短的6个月曲妥珠单抗治疗与标准的12个月治疗进行比较。入选患者使用最小化算法按1：1随机分组，并基于曲妥珠单抗与化疗同时或序贯、ER状态和所在医学中心进行分层。主要终点是比较DFS，次要终点是观察OS和心脏毒性，试验组中DFS绝对丢失2%被定义为非劣效界值（相对而言为1.15），样本量3 400例患者，同时α=0.05和统计效能80%。2010年7月，因为FinHer研究更长时间随访结果的公布，PHARE研究的IDMC建议停止进一步入组新的患者，从2006年5月至2010年7月，已有3 382例患者随机分为6个月或12个月曲妥珠单抗组，两组的疾病与治疗特征有着很好的平衡。在2012年ESMO会议上报道的结果显示，6个月或12个月曲妥珠单抗治疗DFS（HR= 1.28，95% CI=1.05～1.56）和OS（HR=1.47）均无显著差异，6个月组心脏毒性事件发生率显著降低（1.9%对比5.7%）。由于HR的95% CI下界与预先设定的1.15的非劣效界值相交叉，故6个月的曲妥珠单抗疗程相对于12个月的疗程并未显示出非劣效性。在2012年12月的SABCS会议上对PHARE研究进一步的多变量分析显示，对激素受体阴性且曲妥珠单抗和化疗序贯使用的亚组，1年曲妥珠单抗的效果优于6个月。所以，不能得出曲妥珠单抗6个月不差于1年的结论，1年曲妥珠单抗辅助治疗依旧是HER-2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案。

综上所述，NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG 006四大临床研究均证实了曲妥珠单抗辅助治疗1年比观察组明显提高DFS及OS；FinHer研究更长时间的随访未能显示9周曲妥珠单抗在主要研究终点上显著优于观察组；HERA研究中位随访8年时间的结果显示2年曲妥珠单抗治疗并不优于1年；PHARE研究不能得出曲妥珠单抗6个月不差于1年的结论。由此可见，目前1年曲妥珠单抗的辅助治疗方案是具有最多循证医学依据的方案，仍是HER-2阳性早期乳腺癌患者术后辅助治疗标准用药方式。