乳腺癌靶向治疗新药:抗HER新药(乳腺肿瘤学 新靶向治疗药物)
乳腺癌发病原因复杂,很多基因和信号分子都有可能成为潜在的靶点。但实际上乳腺癌细胞的分子通路复杂交错,还有很多信号通路尚不了解。目前靶向治疗新药研发最多的还是围绕着HER这条信号通路,随着三阴性乳腺癌作为乳腺癌一个特殊亚型日益受重视,针对三阴性乳腺癌的靶向治疗药物的研发成为另一个重点。
曲妥珠单抗作为抗HER-2治疗的基石药物,虽然能够明显提高HER-2阳性乳腺癌患者的治愈机会,延长晚期HER-2阳性乳腺癌患者的生存时间,但是仍有部分患者术后出现复发转移。因此,需要不断研发新的针对HER-2通路以及抗HER-2治疗耐药的新药。目前这一方面的研究是乳腺癌研究中最活跃的一部分。
帕妥珠单抗
帕妥珠单抗(Pertuzumab)是一种重组的单克隆抗体,与曲妥珠单抗不同,它主要与HER-2受体胞外结构域Ⅱ区结合,抑制HER-2本身形成同源二聚体以及HER-2与HER家族的其他成员形成异源二聚体,从而抑制受体介导的信号转导通路。帕妥珠单抗(P)在曲妥珠单抗治疗失败后的转移性乳腺癌患者中并未显示良好的疗效,一度影响其研发。但是随后发现其与曲妥珠单抗(T)联合治疗HER-2阳性乳腺癌,无论是在晚期(BO17929、PHEREXA)还是新辅助研究(NEOSPHERE、TRYPHAENA)中都提示双重HER-2阻断能提高疗效,因此Ⅲ期CLEOPATRA试验结果显示,曲妥珠单抗+多西他赛(TH)组和曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗组患者的PFS分别为18.5个月和12.4个月(HR = 0.62,P < 0.000 1),加用帕妥珠单抗还能降低死亡风险36%(HR = 0.64,P = 0.005 3),并且加用帕妥珠单抗并没有在标准治疗多西他赛联合曲妥珠单抗基础上带来额外的毒性。因此帕妥珠单抗很快就于2012年6月被美国FDA批准与曲妥珠单抗和多西他赛联合一线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌。目前帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于HER-2阳性乳腺癌术后辅助治疗的APHINITY研究正在进行中。帕妥珠单抗推荐给药方法为840mg负荷剂量,然后420mg,每3周1次。
T-DM1
T-DM1(Trastuzumab emtansine)是曲妥珠单抗通过硫醚键同微管抑制药物美坦新(DM1)偶联后制备的一类全新的单抗药物。这是乳腺癌领域目前研究较深入、前景乐观的首个单抗偶联物,由Genentech和ImmunoGen公司合作研发,罗氏公司进行全球开发。
DM1是20世纪70~80年代研发的药物,在乳腺癌和肺癌患者中观察到肿瘤缓解。但由于治疗指数较窄,未继续开发。通过特殊的连接体将DM1与曲妥珠单抗偶联后的药物能特异性地与HER-2过表达的肿瘤细胞结合,药物内化,在肿瘤细胞内释放出DM1。因此,T-DM1既保留了曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌的靶向性,又携带高效的细胞毒药物DM1进入肿瘤细胞,抑制微管蛋白聚合和微管动力学,发挥抗肿瘤作用。理论上,T-DM1可以克服曲妥珠单抗的耐药性。
T-DM1的早期临床研究均显示出了很好的疗效,在曲妥珠单抗治疗失败的患者单药有效率为26%~44%。在Ⅱ期研究中发现,T-DM1与曲妥珠单抗联合多西他赛比较,可以进一步延长HER-2阳性晚期乳腺癌患者5个月PFS,并且耐受性和安全性明显优于两药联合。T-DM1临床试验所采用的给药方法是3.6mg/kg,每3周重复。主要不良反应包括乏力、恶心、血小板减少、白细胞减少、腹泻、水肿和脱发等,但多数轻微。2012年ASCO会议上报道了Ⅲ期随机对照研究(EMILIA)的结果。在含曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗失败后的转移性乳腺癌中,T-DM1无论是缓解率、PFS、OS都优于当前的标准治疗拉帕替尼+卡培他滨,并且毒性更小,可能取代后者成为新的治疗标准。预计T-DM1很快就能批准上市,目前T-DM1的其他研究,包括与帕妥珠单抗联合以及新辅助和辅助治疗的研究正在进行中。
来那替尼
来那替尼(Neratinib, HKI-272)属苯胺喹啉类化合物,也是小分子酪氨酸激酶抑制剂,但是不同于拉帕替尼,它对EGFR/HER-1、erbB-2/HER-2和erbB-4/HER-4 3种信号转导途径的抑制是不可逆的。临床前及临床研究数据表明,无论是作为单药治疗,还是与化疗联用,来那替尼在HER-2阳性乳腺癌患者中均存在抗癌活性。
在I/Ⅱ期临床试验中,多程化疗后,曲妥珠单抗治疗失败的患者,单药来那替尼的有效率达到24%~32%,中位PFS为22.3~39.6周。来那替尼的主要不良反应是腹泻,其次是恶心和皮疹。虽然在2011年SABCS上报道的Ⅱ期非劣效性临床研究显示来那替尼单药治疗HER-2阳性转移性乳腺癌并不优于拉帕替尼+卡培他滨,但是随着来那替尼与紫杉类药物、长春瑞滨、卡培他滨联合治疗转移性乳腺癌的结果陆续报道以及将来大型Ⅲ期研究的开展,来那替尼仍有可能成为继拉帕替尼之后第二个批准的HER-1/HER-2酪氨酸激酶抑制剂。
阿法替尼
阿法替尼(Afatinib, BIBW 2992)与来那替尼类似,也是一个不可逆的EGFR家族小分子酪氨酸激酶抑制剂。在早期的一些临床研究中显示对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者有效。主要的不良反应也是皮疹和腹泻。目前,全球Ⅲ期注册研究正在进行中,在既往接受过曲妥珠单抗治疗失败的患者中比较长春瑞滨联合曲妥珠单抗与长春瑞滨联合阿法替尼的疗效。