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针对三阴性乳腺癌的靶向治疗(乳腺肿瘤学 新靶向治疗药物)

导语:针对三阴性乳腺癌的靶向治疗属于乳腺肿瘤学下的新靶向治疗药物分支内容。本篇围绕乳腺肿瘤学 针对三阴性乳腺癌的靶向治疗主题,主要讲述三阴性乳腺癌,靶向药物,乳腺癌靶向治疗等方面医学知识。

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是指ER、PR、HER-2均为阴性的乳腺癌,其发病率占乳腺癌的10%~17%。由于TNBC具有侵袭力强、远处转移风险高和预后差等特点,引起了国内外肿瘤学专家的高度关注,成为近年来乳腺癌研究的热点之一。由于TNBC缺乏ER/PR/HER-2靶点,目前靶向治疗药物的研究尚处于起步阶段。

抗EGFR通路

EGFR在TNBC中表达率约60%,其信号转导通路往往与TNBC的发生发展密切相关。ESMO会议报道了一项Ⅱ期临床试验(BALI-1试验)的结果。研究共入组173例转移性TNBC患者,随机分为两组,试验组(115例)给予西妥昔单抗联合顺铂治疗,对照组(58例)给予顺铂单药治疗。两组总缓解率分别为20%与10.3%。特别引人关注的是,联合西妥昔单抗组PFS较单药组显著延长(3.7个月对比1.5个月,HR = 0.675,P = 0.032)。然而,在另一项西妥昔单抗联合伊立替康和卡铂治疗72例TNBC的亚组分析中,西妥昔单抗增加了客观缓解率(13%~19%),但并没有带来PFS的延长。

此外,EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼用于TNBC的临床试验也在进行中。Bernsdorf等的Ⅱ期临床研究比较了在受体阴性乳腺癌中使用EC方案化疗联合吉非替尼或安慰剂的疗效。结果显示,两组pCR相差4.57%(P = 0.44),总缓解率相差5.96%(P= 0.45),均无显著差异。但联合吉非替尼组中,TNBC的pCR显著高于非TNBC者(P = 0.03)。Gholam报道一项使用吉西他滨加厄洛替尼治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究,共57例可评价病例,TNBC为20例,PR达25%,而非TNBC的PR仅14%。

这些都是一些单组的无对照研究或者小样本随机研究,并且结果不一致。初步的结果提示抑制EGFR不会给TNBC患者带来预后的显著改变。

抗血管生成

大量研究已经证实,血管生成在乳腺癌发生发展中具有十分重要的作用,基底样型乳腺癌高度表达生物标记CK 5/6与VEGF,并且TNBC及基底样型乳腺癌存在一个特征性的表现,即肾小球样微血管增生。这为TNBC患者抗血管生成药物应用提供了理论依据,抗VEGF治疗可能对TNBC有效。E2100试验共入组722例晚期乳腺癌患者,其中TNBC 233例。结果显示,紫杉醇联合贝伐单抗组患者的PFS较紫杉醇单药组显著延长。而AVADO试验的167例(22%)TNBC患者,化疗联合贝伐单抗可使PFS由6.0个月上升至8.1个月。近期发表的meta分析综合以上多项临床研究结果,发现对于TNBC患者,贝伐单抗可显著延长患者PFS(HR = 0.63,95% CI = 0.52~0.76)。这些亚组分析只能说明接受贝伐单抗治疗的TNBC患者可能获益,但是未提示接受贝伐单抗治疗的TNBC患者同其他类型乳腺癌相比有特殊疗效。

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂

在BRCA基因存在缺陷的细胞中,由于同源重组修复通路(homologous recombination)障碍,使得其他DNA修复路径变得更为重要。其中,聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1(PARP-1)参与的聚ADP核糖化是碱基切除修复通路中的一个关键组分。BRCA基因功能缺陷导致细胞同源重组修复缺陷,抑制PARP-1将阻断细胞的另一个主要修复途径,导致细胞损伤后的凋亡,这称为合成致死理论(synthetic lethality)。而TNBC在临床病理特征上都与BRCA相关性乳腺癌类似。有研究显示,PARP-1在TNBC的表达率可达80%,因此理论上PARP-1可能成为TNBC一个有力的靶点。

目前已有多种PARP-1抑制剂应用于临床研究。在2009年ASCO年会上公布了PARP抑制剂依尼帕尼(Iniparib)的Ⅱ期临床试验结果。研究共入组123例转移性TNBC患者,随机分为两组,治疗组(GCI组)接受吉西他滨+卡铂化疗联合依尼帕尼治疗,对照组(GC组)则单用吉西他滨联合卡铂的化疗方案。结果显示,联合依尼帕尼组与对照组疗效有显著差异,临床获益率分别为56%与34%(P = 0.01),总有效率分别为52%与32%(P = 0.02),中位总生存(OS)分别为12.3个月与7.7个月(HR = 0.57,P = 0.01)。但是,这样显著的差异并没有出现在类似设计的依尼帕尼Ⅲ期临床试验,GCI组和GC组的OS和PFS均未达到预期的显著差异。依尼帕尼是否是真正的PARP抑制剂遭到了质疑。而另一个PARP抑制剂奥拉帕尼(Olaparib)目前主要集中在具有BRCA突变的乳腺癌患者中进行验证。Tutt等报道的一项国际多中心临床研究,入组54例接受过平均3个化疗方案的患者,在接受该药物高剂量(400mg,每天2次口服)治疗的27例患者(18例BRCA-1基因缺陷,9例BRCA-2基因缺陷)中,ORR为41%(11/27例),低剂量组(100mg,每天2次口服)的ORR亦达到22%(6/27例)。在2010年ASCO年会上还公布了另一种PARP抑制剂Veliparib(ABT-888)治疗晚期转移性乳腺癌的Ⅱ期临床初步研究结果,其中15例TNBC患者,Veliparib联合替莫唑胺方案治疗总缓解率达37%。此外,还有多个PARP抑制剂的临床试验正在进行中,针对不同临床分期的TNBC患者,期待更多更有说服力的临床数据结论的公布。

其他

随着对TNBC分子特征的进一步了解,FGFR抑制剂、mTOR抑制剂、Src抑制剂(Dasatinib)、hedgehog基因和NOTCH通路都有可能成为TNBC分子靶点,目前这些药物大部分均处于临床早期研发阶段,确定它们对TNBC是否有独特的作用还需要相当长的时间。