曲妥珠单抗在HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的应用(乳腺肿瘤学 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗)

HER-2是与乳腺癌的预后有密切关系的癌基因，在20%～30%的乳腺癌中可以检测到该基因的扩增和过表达。近年来乳腺癌的治疗有了许多里程碑式的进展，尤其是HER-2靶向药物的使用显著改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。HER-2阳性乳腺癌诊疗进展十分迅速的主要原因是明确了HER-2过表达对于乳腺癌生物学行为的影响，以及靶向HER-2类药物在晚期以及早期乳腺癌治疗领域所取得的巨大成功。

目前已有曲妥珠单抗（Trastuzumab，Herceptin）、拉帕替尼（Lapatinib）及帕妥珠单抗（Pertuzumab，Perjeta）3种靶向HER-2的药物被批准用于HER-2阳性乳腺癌的治疗。在这3个药物中，目前只有曲妥珠单抗具有辅助治疗的适应证，拉帕替尼及帕妥珠单抗在乳腺癌辅助治疗中的临床研究正在进行。另外，目前还有多个靶向HER-2的药物处于临床前和临床研究阶段。本节主要阐述曲妥珠单抗在HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗中的应用。

曲妥珠单抗是一种重组的人源化抗HER-2单抗，对HER-2阳性乳腺癌患者有效。它可与HER-2受体细胞外区域结合，具有高度亲和力和特异性，能阻断HER-2受体而产生抗肿瘤作用；又能与人体免疫细胞作用，产生抗体依赖性细胞毒效应。曲妥珠单抗是第一个用于临床的靶向治疗药物，其单用治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的有效率为11%～36%。该药与铂类、多西他赛、长春瑞滨有协同作用，与多柔比星、紫杉醇、环磷酰胺有相加作用，而与氟尿嘧啶有拮抗作用。Smith于2001年报道H0648研究的结果，曲妥珠单抗联合紫杉醇，中位生存期较单用紫杉醇延长6.9个月。2005年Marty等报道多中心随机临床试验M77001，比较每3周多西他赛加曲妥珠单抗与单用多西他赛的结果显示联合用药的疗效优于单用多西他赛，有效率分别为61%和34%，中位生存期为31.2个月和22.0个月。另外，多西他赛加铂类及曲妥珠单抗有很好的疾病缓解率。曲妥珠单抗还可与长春瑞滨联合应用，有效率为68%～72%。该方案的优点是不引起脱发。曲妥珠单抗与卡培他滨联合，有效率为62%。

曲妥珠单抗最初被批准用于HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗，其后又有多个临床研究证实了曲妥珠单抗对HER-2阳性早期乳腺癌的价值，所以曲妥珠单抗也被批准用于HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。近年来有多项临床试验研究曲妥珠单抗对HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗，已确定其治疗效果。北美两项临床试验均为AC（多柔比星和环磷酰胺）×4个疗程，接着单药紫杉醇×4个疗程。其中，NSABP B- 31比较合用与不用曲妥珠单抗，NCCTG N9831比较合用、序贯与不用曲妥珠单抗。HERA试验允许HER-2阳性乳腺癌术后采用任何化疗方案，然后比较用与不用曲妥珠单抗的DFS等结果。BCIRG006旨在验证不含蒽环类药物合用曲妥珠单抗的效果，共分3组：第一组，AC×4个疗程，接着多西他赛（每3周1次）×4个疗程；第二组，AC×4个疗程，接着多西他赛（每3周1次）×4个疗程，同时用曲妥珠单抗每周1次，化疗结束后每3周1次，共1年；第三组，多西他赛+卡铂（每3周1次）×6个疗程，曲妥珠单抗每周1次，以后每3周1次，共1年。还有一项小的临床试验为长春瑞滨或多西他赛×3个疗程，用或不用曲妥珠单抗9周，接着FEC（氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺）×3个疗程。通过这一系列的临床研究，目前曲妥珠单抗已被推荐为HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准组成部分。