HER-2状态对于乳腺癌的临床意义(乳腺肿瘤学 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗)

1981年，Shih等首次从大鼠的神经母细胞瘤DNA中克隆出一种新的癌基因neu。后来Slamon等首次从人cDNA文库中分离出与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因高度同源的HER-2。随后的序列分析和染色体谱分析发现，neu和HER -2其实是一个基因，习惯上称为HER-2/neu基因或c-erbB-2基因。

原癌基因HER-2位于染色体17q21，编码相对分子质量为185 000的跨膜蛋白，因此又被称为P185HER-2，是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。HER-2受体是人类EGFR家族的第2个成员。该家族共有4个受体：HER-1受体、HER-2受体、HER-3受体和HER-4受体。HER-2受体的结构包括胞外生长因子的结合区、亲脂的跨膜区和带有调节羧基末端片段的胞内区。HER-2介导的信号通路是一个复杂的网络系统，包括输入层、信息处理层和输出层。目前研究较为清楚的HER-2胞内信号途径主要有4条，分别为Ras/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）、PI3K/PKB（磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B）、PLC-PKC（磷脂酶C-蛋白激酶C）及STAT（信号转导和转录激活因子）途径。受各种因素影响，HER-2过度表达或扩增可促进肿瘤的发生、发展和恶性转化。HER-2受体胞内区有PTK活性，自身也具有若干酪氨酸残基（Tyr）磷酸化位点。当生长因子与HER-1、HER-3或HER-4结合后，诱导蛋白膜外区构象改变，与HER-2受体分子形成异二聚体，使细胞膜内侧的PTK活性显著增加，导致受体分子Tyr互相催化发生自身磷酸化，同时P185自身酪氨酸磷酸化并被下游一系列信号蛋白识别和特异结合，进而引发瀑布式连锁反应。信号转导经细胞膜和细胞间质、细胞核，激活基因，最终使核内早期反应基因如c-fos、c-jun等转录水平增加，促进有丝分裂等，引起细胞增殖、分化、迁移，从而诱发肿瘤。

1987年，Slamon等首先发现HER-2基因扩增或蛋白过表达与乳腺癌的发生、发展和预后相关。Slamon的研究表明，HER-2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体状况的乳腺癌重要预后因子，且为肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子。乳腺癌患者中，HER-2阳性患者的平均生存期为3年，而HER-2阴性患者的生存期为6～7年。Slamon的这一发现开创了乳腺癌与HER-2关系研究的先河，也使得靶向HER-2的治疗成为近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域。

进一步的研究发现，HER-2状态可能与患者对某些治疗药物的敏感性或耐药性相关。HER-2状态不仅与乳腺癌患者的预后相关，还能作为药物疗效的预测因子。在内分泌治疗方面，HER-2过度表达可导致激素受体的结构和功能出现某种缺陷，从而抑制乳腺癌细胞激素依赖生长的特性，因而不能对内分泌治疗产生良好反应。Wrightd等的研究表明，HER-2过度表达使激素受体阳性的乳腺癌患者对他莫昔芬的反应性从48%下降到20%，激素受体阴性者的反应性从27%下降至0，这提示HER-2过度表达可能与他莫昔芬耐药有关。后来关于HER-2状态与芳香化酶抑制剂的疗效分析同样显示，HER-2阳性的患者对芳香化酶抑制剂的疗效也低于HER-2阴性的患者，这都提示HER-2过度表达可能与内分泌治疗耐药相关。此外，在对化疗的研究中，Allred等曾对306例乳腺癌患者进行以CMFP方案作为术后辅助化疗的随机研究，结果显示存在HER-2基因扩增或过度表达的患者对CMF的反应性降低。多项回顾性分析提示HER-2基因扩增或过表达可能与蒽环类的药物疗效相关联。因此，HER-2基因扩增或过度表达提示肿瘤对内分泌治疗和CMF方案化疗反应差，而对蒽环类药物化疗敏感性高。至于HER-2状态能否预测肿瘤对紫杉类药物的反应，目前尚无定论。在动物模型和临床试验中，紫杉醇联合可干扰HER-2功能的其他制剂用于治疗HER-2阳性患者已得到肯定的结果。

总的来说，HER-2是乳腺癌的重要预后因子，HER-2基因扩增或过度表达患者预后差，有着较短的无病生存期和总生存期。同时，HER-2又是能够预测某些治疗反应的生物学指标，HER-2基因扩增或过度表达提示肿瘤对内分泌治疗和CMF方案化疗反应差，而对蒽环类药物化疗敏感性高。当然，HER-2状态对于抗HER-2靶向治疗有着直接的指导意义，存在HER-2基因扩增或过度表达的患者才是抗HER-2靶向治疗的适应人群。

HER-2是乳腺癌的不良预后因子，但随着临床上抗HER-2治疗的广泛使用以及抗HER-2靶向治疗的进展，这一状况已经得到了很大的改观。已有研究显示对于HER-2阳性的乳腺癌患者，如能使用抗HER-2治疗药物，其预后并不差于HER-2阴性患者。