肥胖-生殖无能综合征诊断与鉴别依据(内分泌学 神经内分泌疾病)

诊断肥胖-生殖无能综合征的难点是确立下丘脑病变引起不伴嗅觉障碍的HH，其诊断要点和程序是：①排除非下丘脑疾病所致的肥胖；②排除Kallmann综合征；③排除其他非肥胖性HH。

排除非下丘脑疾病所致的肥胖

1. 单纯性肥胖：其特点为皮下脂肪分布均匀，生殖系统及第二性征发育与年龄相符，无下丘脑病变，GnRH兴奋试验正常，性器官最终能发育完全，易与肥胖-生殖无能综合征鉴别。肥胖本身可导致轻度HH，另一方面，肥胖症为常见疾病，又常与HH合并存在（尤其是老年人）。因此，应特别注意两者的鉴别。如果通过减肥使体重正常后，性腺功能减退症无改善，特别是当血清游离睾酮降低而LH/FSH正常或降低时，支持非肥胖依赖性HH的诊断。
2. 假性肥胖-生殖无能综合征：病因不明，可能是先天异常，有家族倾向。患者自幼肥胖，逐渐加重；性腺和第二性征发育不良，外生殖器发育落后于年龄，但发育不良的程度不如肥胖-生殖无能综合征严重。青春期发育正常或稍延迟。进入青春期后，随着身高增长，肥胖渐减轻，性腺发育可达到正常，GnRH兴奋试验亦正常，故称为“假性”肥胖-生殖无能综合征。
3. 原发性性腺功能减退症伴肥胖：无下丘脑功能紊乱表现（如易饥、多食等）。体型似单纯性肥胖，但性腺不发育或性腺功能减退明显。实验室检查可见血FSH、LH升高，性激素（E₂或睾酮）水平降低，智力正常。
4. Cushing病：典型的Cushing病除向心性肥胖外，还有皮肤菲薄、粗大紫纹、多毛和多血质外貌等表现。实验室检查血皮质醇升高伴昼夜节律消失，尿游离皮质醇增高，地塞米松（DXM）过夜抑制试验显示血皮质醇不能被抑制。
5. 其他先天性肥胖综合征：先天性肥胖综合征均与下丘脑功能障碍有关，主要包括GH抵抗和GH缺乏综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征、Cohen综合征、Albright遗传性骨营养不良、假性甲旁减（pseudohypoparathyroidism）、假-假性甲旁减（pseudopseudohypoparathyroidism）、Carpenter综合征、MOMO综合征、Rubinstein-Taybi综合征、脆性X综合征、Börjeson-Forssman-Lehman 综合征、Klinefelter综合征和MC₄R突变综合征等。

排除Kallmann综合征和其他非肥胖性HH

HH的共同表现是：

1. 促性腺激素缺乏可发生于任何年龄，其引起的性腺功能减退表现取决于促性腺激素缺乏的程度和发病的年龄；
2. 病因在下丘脑或垂体，完全型促性腺激素缺乏的典型例子是全垂体功能减退症和Kallmann综合征；
3. 血LH和FSH在性腺类固醇激素低下的情况下，呈“不适当”降低；
4. 男性单一性FSH缺乏的表现为精子生成障碍和精子缺乏，而男性体型可保持，且血睾酮和LH正常；
5. 男性单一性LH缺乏的表现为类阉割体型，血睾酮和LH降低。

HH伴嗅觉丧失或嗅觉功能减退是Kallmann综合征的特征性表现，FGFR1突变引起Kallmann综合征患者性腺发育延迟和性功能减退。Kallmann综合征为先天性或遗传性疾病，可为散发性或家族性，男女均可发病，但以男性为主。临床特点为性腺功能减退和嗅觉障碍。第二性征发育不全、性功能障碍、阴茎和睾丸发育不良的严重程度不尽相同。同时，嗅球和嗅束发育受影响的程度也可不一，部分患者仅有选择性嗅觉减退。经嗅觉检查排除Kallmann综合征后，还应排除以下几种非肥胖性HH。

不伴嗅觉障碍的HH

无嗅觉缺失的HH可能存在GnRH、KISS1R、TAC3、TACR3突变。有些基因突变（如PROK2、FGFR1或SOX2）既可引起Kallmann综合征，亦能导致特发性HH。嗅觉正常时需与引起HH的其他疾病（如选择性LH缺陷症、孤立性、体质性青春期发育延迟、Turner综合征、X-性连锁先天性肾上腺皮质发育不良症等）鉴别。常见的疾病有：①体质性青春期发育延迟；②非经典型Kallmann综合征；③下丘脑-垂体疾病；④高PRL血症；⑤血色病；⑥结节病。

Laurence-Moon-Biedle综合征是罕见的常染色体隐性遗传性疾病，以男性多见，有家族史。典型者伴有肥胖和性腺发育不良，应与肥胖-生殖无能综合征鉴别。但前者还有色素性视网膜炎、多指（趾）畸形和智力低下表现。Prader-Will综合征多见于男童，为儿童肥胖的原因之一。因为伴肥胖和性腺发育不良，也应与肥胖-生殖无能综合征鉴别。但Prader-Will综合征患者还有肌张力低下、智力差和躯体畸形。

体质性青春期发育延迟

当14岁后仍无青春期发育，应更多地考虑器质性疾病可能。目前的动态试验不能将体质性青春期发育延迟和真性HH鉴别开来。当鉴别诊断有困难时，建议做追踪观察，并同时应用小剂量雄激素诱导青春期发育，因为有的患者青春期发育可延迟到18岁以后。性腺功能减退的诊断可分3步进行。首先是根据病史和临床表现，对患者的性腺功能做总体评价，了解有无系统性躯体疾病、神经精神异常、过度运动、不良生活方式、药物滥用等；第2步是测量血睾酮水平，确定是否存在低睾酮血症；第3步是查找低睾酮血症的病因。

先天性肾上腺皮质发育不良症

X-性连锁先天性肾上腺发育不良症（adrenal hypoplasia congenita，AHC）主要表现为进行性精神萎靡及皮肤色素沉着，临床诊断为慢性肾上腺皮质功能减退症（chronic adrenocortical insufficiency，ACI），患者在补充肾上腺皮质激素后可存活至成年。但进入青春期后仍无性腺发育，表现为HH。

AHC的病因为DAX1基因突变。患者可有雄性化，但不一定能诱导精子生成，有时HH往往到青春发育期才被查出。临床上，一般从婴幼儿原发性肾上腺皮质功能减退患者中筛选AHC，婴儿或儿童患者伴有皮肤色素沉着、青春期无性腺发育、身材相对矮小。本病的诊断依据是：①原发性肾上腺皮质功能不全表现，并排除了一般的Addison病；②原发性性腺功能减退症；③对GnRH兴奋试验无反应。患儿家族中有AHC者提示存在DAX1基因突变可能。临床及生化支持Duchenne肌营养不良或甘油激酶缺陷症诊断时，提示为Xp21基因簇缺失症。

选择性LH缺陷症

血清LH和睾酮低于正常，但血FSH正常。典型表现为乳腺发育和男性第二性征发育不良。

肥胖-生殖无能综合征与其他继发性下丘脑性肥伴HH鉴别

下丘脑性肥胖可见于多种临床综合征，如功能性下丘脑性HH（慢性应激、慢性疾病）、精神性下丘脑性HH（精神性多饮、精神性厌食、药物性下丘脑性HH）、器质性下丘脑性HH（下丘脑-垂体肿瘤、垂体柄离断、炎症、创伤、出血等）等。在排除这些疾病或临床综合征后，如果能肯定属于下丘脑病变引起的非嗅觉障碍性HH，则肥胖-生殖无能综合征的诊断可以成立。

引起继发性下丘脑性肥伴HH的其他疾病亦可伴有HH，如颅内感染、颅内肿瘤、颅脑损伤、垂体手术损伤、先天性畸形、特发性垂体功能减退症、单纯性LH或FSH缺乏症、组织细胞增生症、放射性垂体炎、慢性全身疾病和营养不良（肾衰竭、慢性贫血及白血病、支气管哮喘等）、糖尿病、高PRL血症、神经性厌食、囊性纤维化、心理障碍、过度运动等。虽然这些疾病亦伴有HH，但因为原发病的表现较突出，一般不难鉴别。

肥胖-生殖无能综合征与基因组印迹性疾病鉴别

基因组印迹性疾病是一类与基因组印迹异常相关的病态综合征。这些疾病综合征均因生长发育异常而引起神经功能障碍，多数伴有肥胖和性发育障碍，一些综合征的表现与肥胖-生殖无能综合征很相似，故需要相互鉴别。

Prader-Willi 综合征与Angelman 综合征

Prader-Willi 综合征（Prader-Willi syndrome，PWS）首次报道于1956年，全球有患者35～40万，发病率1/（1～2）万。临床特点为婴儿型肌张力低下、早发性肥胖、矮小、四肢短小、智力差伴行为异常，GH缺乏和低促性腺激素性性腺功能减退的发生率高。常染色体15q11-q13 区含有约6百万个DNA碱基对，其中的印迹基因串变异引起PWS和Angelman 综合征，因而属于父源性印迹基因相邻基因综合征（contiguous gene syndrome）。1981年首次发现PWS患者存在15号染色体（15q11-q13）缺失（25%），其他异常包括母方15号染色体单亲二体（5%）、15q11-q13 重排等。PWS的临床过程可分为两个时期，第一期表现为婴儿型肌张力低下，体温不稳定、喂养困难、哭声小和外生殖器发育不良。第二期开始于2～4岁，主要表现为贪食和体重迅速增加，一般肥胖相当显著，伴有发育障碍和行为异常，平均智商（IQ）65左右。部分患儿有语言困难、痛觉减退、痴呆、皮肤色素减退、脊柱畸形、阻塞型睡眠呼吸暂停等。重度肥胖是PWS的突出表现，其他表现包括肌张力低下、吸奶困难、面部畸形、贪食、性腺发育障碍、矮小，实验室检查可发现GH缺乏、皮肤色素脱失、智力低下等。

Angelman 综合征的病因已经基本查清，即脑发育相关的母源性单印迹基因（a single imprinted paternally expressed gene）UBE3A（泛素连接酶基因）突变。Angelman 综合征属于PWS的姊妹综合征，但临床表现完全不同，前者以惊厥、精神障碍、共济失调、皮肤色素脱失、傻笑、小头-大嘴-突舌畸形、宽牙等为特征。

Silver-Russell综合征

Silver-Russell综合征首次报道于1954年，发病率1/75 000出生儿。病因与基因组印迹异常相关，常见的缺陷是第7、8、15、17 和 18号染色体异常（环状、缺失移位等），少数患儿的母亲伴有7号染色体单亲二体（10%）、重复、11p15印迹中心甲基化不足（40%～60%）或其他异常（40%）。生长因子受体蛋白10（growth factor receptor-bound protein 10，GRB10，生长抑制因子）基因位于7p11.2-p13，该区还含有IGFBP1、IGFBP3、PHKG1、 EGFR 和GHRHR基因。因而，尽管GRB10缺乏，但因其他因子缺乏可导致生长发育障碍。出生后生长迟缓，突出的表现是面容畸形，如头大如脑积水，三角脸、前额突出、囟门闭合延迟、四肢不对称等。第5小指内弯变形（clinodactyly）、头部与上身过度出汗（婴儿期），部分伴有皮肤café au lait斑、低血糖症、尿道下裂、心脏畸形或性早熟等。

Beckwith-Wiedemann综合征

首次报道于1964年的Beckwith-Wiedemann综合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）为一种常染色体显性遗传病（10%～15%）。病因为父方11号染色体单亲二体（15%），查出的基因变异有IGF-2基因印迹缺乏（5%）、CKN1C突变（10%）或着丝粒印迹中心区低甲基化（50%），另有15%患者未发现染色体异常。出生时多为巨大体型、囟门宽大伴突眼和眶周组织肿胀，特征性表现是耳廓皱褶（ear creases）与局部凹陷、前额和眼睑毛细血管痣（capillary nevus flammeus），骨龄提前，躯体不对称（偏侧肥大，hemihypertrophy）、内脏（肾脏、肝脏、胰腺、脾脏）器官肿大，舌大外露、脐孔突出；常并发腹腔肿瘤（肾脏和肝脏，10%～20%）。新生儿期可有低血糖症（1/3）和心血管畸形（21%）较常见。Beckwith-Wiedemann综合征器官增生肥大的原因可能与11p15.5区带的印迹基因（约20个）有关，如父源性IGF-2 /KCNQ10T1（LIT1）和母源性H19/CDKN1C/ KVLQT1等。

Albright 遗传性骨营养不良症

Albright遗传性骨营养不良症（Albright hereditary osteodystrophy，AHO）引起假性甲旁减（pseudohypoparathyroidism，PHP）或假-假性甲旁减（pseudop-seudohypoparathyroidism，PPHP），病因与20q13.11的GNAS基因印迹异常相关。GNAS基因是一种十分复杂的印迹基因，由于转录利用的启动子不同，可产生4种转录体与裂解物，G 蛋白α亚基（AHO）、XLAS （父源性表达）、NESP55（母源性表达）、神经内分泌-嗜铬粒蛋白样分泌蛋白（chromogranin-like neuroendocrine secretory protein）、A/B转录物（来源于GNAS 等位基因）。AHO的临床特点包括身材矮小、中度肥胖、智力缺损（IQ 60）、圆脸、矮鼻、出牙延迟、牙釉质发育不良、掌骨-趾骨短小（尤其是第4指骨）、拇指第三节指骨短小、皮下组织和基底节钙化等。部分伴有低钙血症和手足搐搦，偶尔伴有骨质疏松、甲减、性腺功能减退、白内障、视神经萎缩或脊柱退行性变。

同一基因缺陷引起不同PHP或 PPHP 临床表型的原因主要与印迹缺陷的GNAS基因来源有关。例如，母方来源时导致PHP-Ia（AHO）和 PTH抵抗，而父方来源者引起PHPP 或AHO而无PTH抵抗。

单亲二体14综合征

单亲二体14综合征（uniparental disomy 14 syndrome）发现于1991年，现已报道30多例。母方来源的单亲二体14移位引起与Prader-Willi 综合征相似的临床表现（如生长迟缓、先天性肌张力低下、关节松弛、 肥胖、躯体畸形、行动迟缓和智力落后等），而父方来源的单亲二体14印迹缺陷的症状较重，畸形更明显。