肥胖-生殖无能综合征的病因与临床表现(内分泌学 神经内分泌疾病)
肥胖-生殖无能综合征（syndrome of adiposogenital dystrophy）由神经内分泌创始人Alfred Fröhlich于1901年提出，又称为Fröhlich综合征、脑性肥胖症（cerebral adiposity）、Babinski-Fröhlich综合征、Lenois-Cleres综合征、性幼稚病、下丘脑性幼稚病伴肥胖症等；系某些病变累及下丘脑，导致神经-内分泌功能紊乱，并引起GnRH分泌减少和继发性性腺发育不良与脑性肥胖。本综合征的病情发展较缓慢，多见于儿童或青少年，20岁以下发病占70%，男性多于女性。
肥胖-生殖无能综合征的命名已经废用，因为该综合征仅描述了低促性腺素性性腺功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism，HH）伴肥胖的临床现象，而此种临床表现可见于许多病因已经明确的下丘脑疾病、基因组印迹性疾病（genomic imprinting disorders）、颅内疾病或全身性疾病，因此事实上，下丘脑性肥胖（hypothalamic obesity）可分别为伴或不伴HH两类，而肥胖-生殖无能综合征仅为下丘脑性肥胖综合征中的一种。因为HH伴肥胖在临床上很常见，故本节所述的肥胖-生殖无能综合征与以前的定义有所不同。
下丘脑病变导致显著肥胖和HH
下丘脑病变主要包括肿瘤、炎症、血管病变和脑外伤，其中最常见的是下丘脑肿瘤（如颅咽管瘤、松果腺瘤和神经胶质瘤）；其次是炎症，如脑炎、结核性脑膜炎和隐球菌感染；血管病变包括血管畸形、血管炎和慢性血管阻塞。
下丘脑发育和HH
下丘脑的发育依赖于许多调节因子（如HESX1、PROP1、POU1F1、LHX3、LHX4、TBX19、SOX2、SOX3等）的正常表达；当其表达异常时，可导致GnRH细胞发育障碍和GnRH分泌障碍，但下丘脑无器质性病变可查。在这种情况下，肥胖-生殖无能综合征的发病机制有两种可能，一是下丘脑功能性改变而无器质性病变；二是病变发生于下丘脑以外的更高级中枢神经（如大脑皮质），或虽有病变，但用现有的方法不能检测出来。
下丘脑受累导致GnRH分泌减少，引起继发性垂体LH 和FSH分泌障碍，从而导致性腺发育不良（青春期发育前）。上述病因还可造成视区损害，表现为视力障碍、视野缺损和视神经萎缩等。腹内侧核的饱食中枢受累可发生易饥多食和肥胖，也可出现尿崩症和嗜睡等。肥胖和胰岛素分泌增多使代谢综合征危险性增加，下丘脑病变引起的代谢综合征一般伴有性腺功能减退症。头颅创伤后应激（post-traumatic stress）可能是成年期精神异常、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能障碍和低度炎症反应的重要原因，主要表现为促肾上腺皮质激素释放因子、5-HT、DA、NE水平升高。
男性患者阴茎短，睾丸小而软或为隐睾；女性外阴不发育，子宫发育不良，无月经；男、女性患者第二性征均缺如，骨龄延迟。身高正常或高于同龄人，皮肤细腻。成年起病者则表现为性腺功能减退、阴毛腋毛脱落、生殖器萎缩或闭经。
下丘脑性肥胖
HH伴显著肥胖是本综合征的突出特点。由于易饥饿，无饱食感，食量明显增加，至8～10岁肥胖较明显。肥胖多呈均匀性；有时为向心性，表现为脸和躯体肥胖，四肢特别是远端相对细小。由于脂肪过多堆积，男性乳腺似女性型（非男性乳腺发育），而女性乳腺更丰满。流行病学资料表明，有害的环境因素是许多代谢性疾病（如肥胖）的危险因素（包括儿童肥胖），环境因素导致肥胖的原因未明，但与神经内分泌的“代谢编程”（metabolic programming）有关。昼夜节律的生物钟调节能量代谢，而环境因素可作为一种内分泌干扰剂（endocrine disrupture）影响能量代谢。研究发现，夜间工作和肥胖者的营养代谢与昼夜节律生物钟之间的调节关系发生了重调。脂肪在周围组织（如胰岛、肝脏、心脏、骨骼肌）的异位积聚导致脂毒性（lipotoxicity）、胰岛素抵抗、2型糖尿病和脂肪肝。下丘脑可感受血脂变化，并通过神经体液调节适应其变化，下丘脑损伤可导致脂肪增加。一些代谢酶如AMP-活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）和脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）及中间代谢产物如丙二酸单酰辅酶A（malonyl-CoA）、长链脂肪酸辅酶A（long-chain fatty acyl CoA，LCFA-CoA）在神经网络与处理外周信号的调节中起了关键作用。同时，脂质在下丘脑的积聚也引起下丘脑脂毒性和内质网应激（endoplasmic reticulum stress）。下丘脑肥胖是心血管病、代谢综合征、血脂谱异常和高血压的风险因素。
基因组印迹性疾病
人类个体从父母获得两套完整的染色体，一套来源于父亲，另一套来源于母亲，而多数常染色体表达父母双方的等位基因。印迹基因（imprinted genes）仅表达等位基因中的一个，并且其表达由配子（gametes）决定。印迹基因只占表达基因的极少部分，基因组印迹在种系（胚原）发育时被抑制，但在以后的发育中重现；因此基因组印迹是一种可逆现象，其可逆性取决于印迹基因的来源（父方或母方），在个体发育过程中，其表达程度与功能有很大差异。自从20世纪80年代研究基因组印迹及其相关疾病以来，已经取得了巨大进步。首次报道的基因组印迹性疾病是低肌张力-低智力-性发育低下-肥胖综合征（Prader-Willi综合征，Prader-Willi syndrome），该综合征是由于15号染色体缺失或单亲二体（uniparental disomy，两条15号染色体均来源于父方或母方）。此后，发现Angelman 综合征（Angelman syndrome）也是一种基因组印迹性综合征。本节介绍几种具有代表性的基因组印迹性疾病 。DNA分子CpG二核苷酸（CpG dinucleotides）是调节基因功能的关键元件，而基因组印迹主要与DNA分子CpG二核苷酸中的胞嘧啶甲基化有关。几乎所有的印迹基因均存在不同程度的甲基化CpG富含区（CpG-rich differentially methylated region，DMR），DMR 与等位基因表达有关，在不同染色体上，排列呈串（印迹结构域，imprinted domains）的印迹基因受印迹中心（imprinting center）控制，以调节机体的生长、发育、生殖、行为、语言等，但基因组印迹与人体的其他习性或疾病（如酒精依赖性、药物成瘾性、肿瘤、肥胖、糖尿病、精神疾病等）也有密切联系。
印迹基因的表达具有组织分布和发育时间特异性，但其单等位基因表达（monoallelic expression）不是绝对的，因此分化组织的基因组印迹决定了基因的转录速率，进而通过两个等位基因的表达水平差异而影响组织功能。同时，印迹基因成了环境因素作用的主要靶点，环境因素影响印迹基因的表达水平和功能，虽然没有改变DNA核苷酸密码子的结构，但基因印迹失常可导致基因组印迹性疾病。例如，辅助生育技术（assisted reproductive technology，ART）可引起基因印迹缺陷，增加此类疾病的发病风险。全基因组研究发现，人类的印迹基因超过150个，分布于染色体的115条区带上，引起的相关疾病或疾病状态多达100种以上。显然，人类的印迹基因少于小鼠，但基因组印迹性疾病的类型与特征与小鼠差别明显，因此从这个意义上说，小鼠模型不能完全反映人体的疾病特征。
嗜睡/失眠/体温异常/自主神经功能失常提示下丘脑病变
下丘脑功能紊乱的原发病表现依病因而异。下丘脑后部病变时，多表现为嗜睡，少数表现为失眠；病变累及下丘脑腹内侧核或结节部附近时，因刺激食欲，患者多食而肥胖；病变累及下丘脑外侧的腹外侧核时，可有厌食、体重下降、不耐寒、心动过缓和基础代谢率降低等表现。当累及体温中枢时，可有体温过低或低热，用一般退热药无效。腹外核及视前区病变的突出表现为精神障碍，如过度兴奋、哭笑无常、定向力障碍、幻觉及激怒等。影像检查可发现下丘脑肿瘤、炎症、血管病变、视力障碍、视野缺损或视神经萎缩，其预后不良。未经治疗者无生育能力，体力和免疫力降低，多伴有精神异常和心理障碍。
辅助检查
血FSH、LH、性激素（E2和睾酮）水平低下；LHRH（或GnRH）兴奋试验的反应正常或延迟，说明性腺发育不良的病变位于下丘脑。但长期GnRH缺乏者的垂体对GnRH的敏感性下降（垂体惰性），应进行GnRH静滴兴奋试验或延长的GnRH兴奋试验。根据典型临床表现、无躯体发育或先天性畸形（隐睾例外）和GnRH兴奋试验可初步作出诊断。
X线可发现骨龄延迟，CT或MRI检查对发现颅内病变有价值，可显示鞍区钙化（80%～90%）或占位性病变。怀疑下丘脑-垂体疾病时首选MRI检查；与CT相比，MRI检查能清楚显示垂体及其周围软组织结构，可区分视交叉和蝶鞍隔膜，显示脑血管及垂体肿瘤是否侵犯海绵窦和蝶窦，以及垂体柄是否受压等情况，但MRI检查不能显示鞍底骨质破坏征象以及软组织钙化影。无确切病因者多系下丘脑功能紊乱所致。