循证医学与乳腺癌化疗(乳腺肿瘤学 循证医学与乳腺癌的治疗)

大量临床研究证实乳腺癌的辅助化疗可改善乳腺癌术后的DFS和OS，成为早期乳腺癌标准治疗的一个重要组成部分。在强调循证医学的今天，如何更合理地为患者选择化疗方案、最大限度改善患者预后，熟悉和掌握这些研究结果是治疗乳腺癌的基本要求。乳腺癌化疗药物，从20世纪70年代环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶，发展到80年代的蒽环类药物，到90年代紫杉类药物的问世，使乳腺癌化疗有了很大的突破，而每一种药物和方案的应用都是在循证医学的支持和指导下完成的。

乳腺癌经典的CMF辅助化疗

意大利的Bonadonna曾报道了开始于1973年的CMF方案，并在1995年发表了随访20年（中位随访19.4年）的结果：辅助化疗组的DFS和OS均好于单纯手术组患者。该研究确立了乳腺癌辅助治疗的作用和地位。2005年初，《英国医学杂志》报道了Bonadonna等对1973～1980年期间的4项CMF临床试验随访30年的结果。在多变量分析中，唯一能显著影响治疗效果的变量是腋窝转移淋巴结数目。在中位随访20年时，CMF方案能使淋巴结阳性和ER阴性乳腺癌患者的复发风险、死亡风险均降低。

蒽环类药物应用于乳腺癌的辅助治疗

在NSABP B-15研究证实所入组患者4个周期AC治疗的疗效等同于6个周期的CMF治疗。EBCTCG的分析显示，蒽环类与传统的CMF方案比较，在无复发存活期和在OS方面存在显著获益。这奠定了蒽环类药在乳腺癌辅助化疗中的地位。有相关研究分析了多柔比星和表柔比星的疗效与剂量相关性。CALGB试验结果表明，高、中剂量组之间无显著性差异。CALGB9344临床试验结果则表明，60mg/m2、75mg/m2、90mg/m2多柔比星组患者的DFS相似。这些临床试验结果确立了多柔比星的最佳用量。而有关表柔比星的系列临床试验结果表明，表柔比星的最佳临床用量应达到100mg/m2左右。在FASG 05临床研究中，对于淋巴结阳性、受体阴性乳腺癌的辅助治疗；随访5年的结果显示FEC100组的DFS和OS均高于FEC50组；另外还提示HER-2阳性患者在高剂量中获益更大。好的循证医学证据不但为临床实践提供了治疗的最佳方案，也规范了药物的标准剂量和治疗周期。

紫杉类药物的应用

CALGB9344试验及NSABP B-28试验结果表明，所入组患者在AC方案的基础上加用紫杉醇可以降低复发率和死亡率。在关于多西他赛的临床研究中，BCIRG 001临床试验奠定了多西他赛在乳腺癌辅助治疗中的地位。这些相关临床研究证实了紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的有效性。

乳腺癌治疗中的剂量密集方案

在应用蒽环类和紫杉类药物后，为追求更好的临床治疗效果进行了相关研究。基于“化疗药物对数杀灭”的理论，很多研究尝试增大剂量强度来提高疗效。但是，无论是单药治疗还是联合方案，都被证明无益，反而增加毒性。随着对肿瘤细胞生长动力学的研究不断深入，提出了Norton-Simon剂量密集假说。该假说认为，化疗后肿瘤组织体积的衰减与肿瘤细胞的生长速度成正比，即化疗后肿瘤缩小越明显，但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快。依据此假说提出了剂量密集化疗的概念。

CALGB 9741临床试验的结果表明，2周剂量密度方案患者的DFS和OS均提高，而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。结果提示，21天周期的标准方案一旦变成14天周期（剂量密集方案），再用G-CFS支持，就能显著提高疗效，且未增加不良反应。因此，CALGB 9741试验是一个具有里程碑式的临床试验。

此外，还有学者对剂量密集治疗的相关随机对照研究进行了系统分析。其中有3项临床研究的化疗方案与常规方案相同，结果证实剂量密集化疗组中OS和DFS均有提高。在另外7项临床研究中剂量密集化疗方案不同于常规化疗方案，但得到相似结果。

对于大剂量化疗联合骨髓或干细胞移植，已有相关研究显示较常规化疗有一定优势，但研究的样本量不够大、化疗方案不统一，尚无一致的研究结论。所以，对此治疗方法在术后高危乳腺癌治疗中的地位评价，仍应持审慎、科学的态度。

辅助治疗方案的循证医学证据

BCIRG 005研究结果提供了循证医学新证据。该研究比较TAC方案与AC（多柔比星+环磷酰胺）序贯T（多西他赛）方案用于乳腺癌术后辅助化疗的疗效，结果证明TAC方案与AC-T方案等效，而AC-T方案患者发生中性粒细胞减少的比例明显少于TAC方案。这便有了循证医学证据支持可以改变用药方式，可以将TAC三药联合应用换为序贯应用的AC-T方案。

一系列的比较分析显示，每周紫杉醇方案在DFS和OS方面均优于每3周方案；而同为每3周的给药方案，多西他赛在DFS方面优于紫杉醇。正是这些研究结果以及CALGB 9741研究的结果，在辅助治疗中，NCCN指南去除了紫杉醇的每3周方案。

一项随机临床研究在1016例符合条件的乳腺癌患者中比较了多西他赛联合环磷酰胺（TC）与AC方案的疗效。中位随访7年时，TC组的总体DFS与OS均显著优于AC组。

在循证医学时代，早期乳腺癌辅助化疗的目标应该是争取治愈，选择方案时要强调循证医学证据：①标准化疗方案包括标准的药物、剂量、治疗间期和治疗疗程；②蒽环类后序贯应用紫杉醇和多西他赛为多西他赛3周方案和紫杉醇每周方案；③辅助治疗中蒽环类和紫杉类序贯应用比同时用效果可能更好，AT同时使用的联合方案并不是辅助治疗的推荐方案。