HER-2过表达型乳腺癌(乳腺肿瘤学 乳腺癌的分子分型及临床意义)

HER-2基因检测的临床意义

HER-2在乳腺癌的预后判断、疗效预测中起着极为重要的作用，同时也是乳腺癌治疗中的一个完美分子靶点，准确可靠的HER-2检测可确保乳腺癌患者得到理想的治疗。HER-2阳性状态是选择曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗的重要指标。HER-2免疫组化结果阳性（3+）或FISH检测存在HER-2基因扩增的浸润性乳腺癌患者，可选择曲妥珠单抗靶向治疗。另外，HER-2也是目前公认的乳腺癌的重要预后/预测因子之一。研究显示，HER-2过表达（扩增）与乳腺癌患者无病生存期和总生存期短相关。多因素生存分析显示，HER-2是乳腺癌复发和总生存期长短的独立预后因素。HER-2阳性状态亦可预测乳腺癌对常规治疗的反应情况。HER-2过表达型乳腺癌通常对蒽环类、紫杉类药物的化疗相对敏感，但对内分泌治疗、CMF方案的化疗相对耐药。

临床与病理学特征

HER-2过表达型乳腺癌占所有乳腺癌的10%～20%，是一类恶性程度较高的乳腺癌，容易发生淋巴结转移，复发转移率高，预后较差。在组织学分级上，HER-2过表达型乳腺癌多为Scarff-Bloom-Richardson分级III级，常伴有粉刺样坏死。免疫表型上，HER-2过表达型乳腺癌ER和PR阴性，存在HER-2过度表达，Ki-67增殖指数较高。FISH或显色原位杂交（chromogenic in situ hybridization, CISH）检测存在HER-2基因扩增。2011年的St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识对HER-2过表达型乳腺癌推荐使用曲妥珠单抗和细胞毒化疗。但共识也指出，需结合淋巴结状态和其他危险因素制订治疗策略。

HER-2检测结果的判断标准

HER-2检测结果的判断标准一般参考2007年版ASCO/CAP指南和我国2009年版HER-2检测指南（表21-4）。在这些指南中判定免疫组化HER-2 3+的标准为：30%以上浸润性癌细胞出现强而完整均匀的细胞膜着色；如果≤30%的浸润性癌细胞呈现强且完整均匀的细胞膜着色则判定为HER-2 2+（不确定）。FISH判定HER-2阳性的标准为：双探针HER-2/CEP17（17号染色体着丝粒）比值>2.2或单探针每个细胞核HER-2拷贝数>6.0。如果HER-2/CEP17比值为1.8～2.2或单探针每个细胞核HER-2拷贝数为4.0～6.0，则FISH结果判定为不确定（表21-5）。

表21-4　2007年版ASCO/CAP指南中HER-2免疫组化结果判断标准

表21-5　2007年版ASCO/CAP指南中HER-2的FISH结果判断标准

HER-2检测中的新问题

由于HER-2检测的广泛开展，许多新问题也随之出现。HER-2表达的异质性日益引起重视。2009年ASCO/CAP发布了有关HER-2基因异质性的指南，作为2007年版HER-2检测指南的补充。该指南将HER-2基因异质性定义为：仅5%～50%的浸润性癌细胞表现为双探针HER-2/CEP17比值>2.2或者单探针每个细胞核HER-2拷贝数>6.0。为了准确判断乳腺癌中是否存在HER-2的异质性，判断结果时首先需结合HE切片选择2～4个浸润性癌区域，观察是否存在HER-2基因的异质性，再随机选择细胞核大小一致、DAPI染色均一、细胞核无重叠、双色信号清晰的至少20个细胞进行评分。如果出现HER-2基因的异质性，应在FISH报告中注明并报告HER-2基因扩增细胞所占比例和分布方式（散在分布或簇状分布）。

有关17号染色体倍体数对HER-2检测结果的影响也是近年来研究的热点。所谓的17号染色体多倍体可导致免疫组化2+或3+而FISH无扩增或低扩增的情况。反之，17号染色体单倍体可能是免疫组化0～2+而FISH出现扩增的主要原因。因此，越来越多的学者认为HER-2基因拷贝数对HER-2有无扩增可能更为重要。在FISH报告中，除注明HER-2/CEP17比值外，还需注明HER-2拷贝数和CEP17数值。此外，对于复发性或转移性乳腺癌以及新辅助化疗后乳腺癌均应尽可能地再次检测HER-2蛋白或基因情况，以观察有无出现HER-2表型的改变。

（喻林　杨文涛）