腔面型乳腺癌(乳腺肿瘤学 乳腺癌的分子分型及临床意义)

腔面型乳腺癌的临床与病理学特征

腔面型乳腺癌是一组在基因表达谱上高表达ER、PR基因的乳腺癌。尽管均为ER阳性，腔面型乳腺癌的预后和复发风险不尽相同。根据其他基因表达的不同，腔面型乳腺癌可分为腔面A型和腔面B型两大类。腔面B型乳腺癌区别于腔面A型最主要的基因表达谱特征是高表达CCNB1、MKI67、MYBL2等增殖相关基因，部分病例可高表达HER-2基因。根据基因表达和免疫表型的不同，腔面B型乳腺癌可分为两种类型：①ER和（或）PR阳性、HER-2阳性的“三阳性”乳腺癌；②ER和（或）PR阳性，HER-2阴性，Ki-67高增殖指数。由于腔面A型乳腺癌的预后明显好于腔面B型，治疗策略也有差别，因此两者的正确区分有重要的临床意义（表21-3）。

表21-3　腔面型乳腺癌的临床与病理学特征

腔面A型乳腺癌是一类恶性程度相对较低的乳腺癌，增殖指数低，复发风险也相对较低。在组织学分级上，腔面A型乳腺癌多为Scarff-Bloom-Richardson分级I级或II级。黏液癌、小管癌、浸润性筛状癌等预后较好的浸润性癌多表现为腔面A型。免疫表型上，腔面A型乳腺癌强表达ER和PR，HER-2阴性，Ki-67增殖指数较低。分子遗传学上，腔面A型乳腺癌大多核型较简单，可伴有16q缺失和PIK3CA基因突变等。2011年的St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识对腔面A型乳腺癌推荐使用内分泌治疗，可不加用细胞毒化疗。但共识也指出，需结合淋巴结状态和其他危险因素制订治疗策略。

三阳性腔面B型乳腺癌约占所有乳腺癌的10%。三阳性乳腺癌可不同程度表达ER，Ki-67增殖指数一般较高。在组织学分级上，腔面B型乳腺癌多为Scarff-Bloom-Richardson分级III级或II级。免疫表型方面，可不同程度地表达ER，PR多为弱阳性或阴性，Ki-67增殖指数高于腔面A型。分子遗传学上，腔面B型乳腺癌大多核型较复杂，遗传学的不稳定性也高于腔面A型。与腔面A型乳腺癌相比，腔面B型乳腺癌的预后相对较差。研究表明，腔面B型的10年生存率（79%）明显低于腔面A型（92%）。

2011年的St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识对三阳性腔面B型乳腺癌推荐联合使用细胞毒化疗、内分泌治疗和抗HER-2的靶向治疗。研究表明，三阳性乳腺癌的内分泌治疗效果差于腔面A型，而ER低表达的三阳性乳腺癌抗HER-2靶向治疗的效果好于ER高表达的三阳性乳腺癌。推测原因可能是HER-2基因信号通路和ER基因信号通路相互作用所致。

ER和（或）PR阳性、HER-2阴性的腔面B型乳腺癌与腔面A型乳腺癌的最大区别在于增殖活性的高低。在日常工作中，主要以Ki-67增殖指数的高低来反映肿瘤的增殖活性。用于区分腔面A型与腔面B型乳腺癌的Ki-67增殖指数的临界值目前尚有争议。2009年，Cheang等结合临床预后和基因表达谱研究，以14%作为Ki-67增殖指数的临界值来区分ER和（或）PR阳性、HER-2阴性的腔面A型与腔面B型乳腺癌，即Ki-67指数<14%为腔面A型，Ki-67指数≥14%为腔面B型。2011年的St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识采用该研究成果，以Ki-67增殖指数及14%的临界值来区分ER和（或）PR阳性、HER-2阴性的腔面A型与腔面B型乳腺癌，对此类腔面B型乳腺癌推荐使用内分泌治疗和（或）细胞毒化疗。St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识同时指出，ER和（或）PR阳性、HER-2阴性的腔面B型乳腺癌是否采用化疗以及采取哪种化疗方案，可能取决于激素受体表达的水平、淋巴结等其他危险因素的评估和患者意愿。

腔面型乳腺癌的多基因表达谱预测系统

随着分子生物学技术的迅速发展，DNA微阵列等新技术的应用，乳腺癌的基因表达谱得到了深入研究。多基因表达谱预测系统已被用来更准确地预测早期乳腺癌患者的预后和对治疗的反应。目前应用比较广泛的多基因表达谱预测系统主要有MammaPrint（包含70个基因的预测系统）、Oncotype DX、基因组分级（genomic grading）、PAM50基因表达技术、创伤信号等。不同的多基因表达谱预测系统针对不同组群的早期乳腺癌患者。如MammaPrint多基因预后分析模型主要应用于临床分期I/II期、肿块大小<5cm、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。

腔面型乳腺癌的多基因表达谱预测系统是目前相对最为成熟的多基因分析体系。Oncotype DX是获得美国FDA认证的一个包含21个基因的多基因检测系统，主要应用于预测ER阳性、淋巴结阴性或1～3个淋巴结阳性的腔面型乳腺癌复发的可能性和对化疗的反应。这个多基因检测体系已被纳入《NCCN乳腺癌临床实践指南》和St. Gallen国际乳腺癌治疗专家共识，为ER阳性、淋巴结阴性或1～3个淋巴结阳性的临床I、II期腔面型乳腺癌患者提供了术后是否需要辅助治疗的重要参考。

Oncotype DX多基因预测体系在乳腺癌石蜡包埋组织中采用qRT-PCR方法对21个基因表达进行检测，得出复发风险评分（recurrence score, RS），并根据RS的高低，将ER阳性、淋巴结阴性或1～3个淋巴结阳性的腔面型乳腺癌分为低风险（RS<18）、中风险（RS≥18，<31）、高风险（RS≥31）3个组。RS高风险组的乳腺癌患者复发的风险较高，而对化疗的反应相对较好，可采用内分泌治疗联合化疗。RS低风险组的乳腺癌患者复发的风险较低，从化疗中获益的可能性较低，因此可单用内分泌治疗。2008年，Oncotype DX多基因预测体系在报告中又增加了采用qRT-PCR方法检测所得的ER、PR、HER-2指标的评分。qRT-PCR方法检测ER、PR与免疫组化法比较，阳性结果的一致率较高；而qRT-PCR方法检测HER-2与免疫组化及荧光原位杂交（FISH）法比较，阳性结果的符合率文献报道高低不一。

基因表达谱的研究结果无疑会大大提高对乳腺癌异质性的认识，并在个体化治疗中发挥积极的指导作用。但由于缺乏形态学确认，这些检测可能包含有肿瘤细胞以及送检组织中的炎症反应两方面的信息，因此目前多基因表达谱预测系统只能作为传统的临床病理指标的辅助参考依据。现有的多基因表达谱预测系统的基本原理多在检测两个最重要的肿瘤预后指标，即肿瘤负荷（包括肿瘤大小、淋巴结转移情况）和肿瘤增殖状态。近期有研究表明，基于免疫反应基因和间质相关基因的多基因分析系统对高增殖指数的ER阳性腔面型乳腺癌和三阴性乳腺癌的预后和治疗反应有预测作用。

腔面型乳腺癌的分子遗传学研究进展

研究表明，乳腺癌中可出现PI3K-AKT-mTOR信号转导通路的异常。该信号转导通路位于生长因子受体酪氨酸激酶的下游，对细胞的生长增殖起着非常重要的作用。有20%～40%的乳腺癌可伴有PI3K-AKT-mTOR信号转导通路组成基因PIK3CA的突变，在ER阳性腔面型乳腺癌中尤为常见。发生PIK3CA基因突变的腔面型乳腺癌大多为腔面A型，淋巴结转移率低，预后也相对较好。该信号转导通路中mTOR基因的活化与腔面型乳腺癌（主要为腔面B型）对内分泌治疗疗效不佳和出现耐药反应相关，因此联合使用抗mTOR药物有可能增进内分泌治疗的疗效。近期有一项III期临床随机试验表明，内分泌治疗后疾病进展的ER阳性乳腺癌与联合安慰剂相比，联合应用抗mTOR药物可显著延缓乳腺癌的进展。该方案已获美国FDA批准。随着分子遗传学研究的进展，将有可能为腔面型乳腺癌的治疗提供越来越多的“新靶点”。