伊沙匹隆治疗复发转移性乳腺癌(乳腺肿瘤学 复发转移性乳腺癌的化疗)

伊沙匹隆（Ixabepilone）是一种半合成的埃坡霉素-B（Epothilone-B）类似物，具有与紫杉类相似的抗微管作用，临床前研究证实对紫杉类耐药的细胞株仍有抑制作用。2007年12月美国FDA批准伊沙匹隆用于治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨治疗后进展的局部晚期和转移性乳腺癌的治疗。

1．伊沙匹隆单药抗肿瘤作用

Edith 一项Ⅱ期临床研究观察伊沙匹隆单药（40mg/m2，3小时输注，每21天重复）对蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药的局部晚期或转移性乳腺癌的疗效。126例患者入组，113例可评价疗效。独立影像学评估的ORR为11.5%，研究者评估ORR为18.3%，50%SD，14.3%SD≥6个月。中位有效时间5.7个月（95% CI=5.0～7.6），中位PFS 3.1个月，中位OS 8.6个月。3～4度神经毒性见于14%的患者。神经毒性是伊沙匹隆的主要毒副作用，停止用药后毒性可逆。另一项小样本观察伊沙匹隆对紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌的疗效和毒副作用。49例患者接受伊沙匹隆40mg/m2，静脉滴注3小时，每21天重复。其中35例为紫杉类治疗后1个月内肿瘤进展。研究观察到PR 12%，中位有效时间10.4个月。41%患者SD，中位TTP 2.2个月，中位OS 7.9个月。主要不良反应为神经毒性。

2．伊沙匹隆与卡培他滨联合

一项多中心开放性Ⅲ期临床随机对照试验观察伊沙匹隆联合卡培他滨（伊沙匹隆40mg/m2，静脉推注，第1天；卡培他滨2 000mg/m2，第1～14天，每3周重复）与卡培他滨单药（2 500mg/m2，第1～14天，每3周重复）的疗效和安全性。752例蒽环类和紫杉类治疗后进展或耐药的局部晚期和转移性乳腺癌，随机分组接受联合组或单药组治疗。疗效分析显示，联合组PFS明显优于单药组，中位PFS分别为5.8个月和4.2个月（P < 0.000 3）。联合组也提高了ORR（35%和14%，P = 0.000 1）。但尚无OS的报道。安全性分析显示，伊沙匹隆引起的周围神经毒性的发生率达到65%，其中3～4度发生率见于20%的患者，卡培他滨单药组没有发生3～4度神经毒性。联合组疲乏（9%对比3%）和中性粒细胞减少（68%对比11%）更多见。2010年J Clin Oncol报道了第二项Ⅲ期临床对照研究，比较伊沙匹隆联合卡培他滨与卡培他滨单药的疗效和毒副作用。主要研究终点为OS（ITT），次要研究终点为PFS和ORR。1 221例蒽环类、紫杉类治疗过的复发晚期乳腺癌随机分为2组，接受联合治疗（伊沙匹隆40mg/m2，3小时静脉输注；卡培他滨1 000mg/m2，每天2次，第1～14天，3周方案）或单药治疗（卡培他滨1 250mg/m2，每天2次，第1～14，3周方案），治疗持续到肿瘤进展或出现不能耐受毒性。研究结果显示，OS没有获得改善，联合组与单药组中位生存时间分别为16.4个月和15.6个月（P = 0.116）。在第二次COX回归分析时，调整两组的体能评分（PS）和其他预后因素后，OS显示获益（P = 0.023）。对可测量病例（占79%）的分析中，联合组的PFS显著优于单药组（分别为6.2个月和3.2个月，P = 0.000 5）；联合组的ORR显著高于单药组（分别为43%和29%，P = 0.000 1）。联合组的神经毒发生率为24%，为可逆性。本研究证实，卡培他滨联合伊沙匹隆可以显著改善PFS和ORR，但是本研究未能显示OS的改善。

3．伊沙匹隆在一线治疗作用

一项Ⅱ期临床研究观察65例蒽环类辅助化疗进展的乳腺癌，接受单药伊沙匹隆（40mg/m2，第1、8天，每21天重复），结果显示的ORR为41.5%，中位有效时间8.2个月，中位生存时间22个月。主要治疗相关毒性仍然是轻至中度可逆的神经毒性，以感觉性异常为主。