乳腺癌内乳区前哨淋巴结活检术(乳腺肿瘤学 乳腺癌前哨淋巴结活检术)

乳腺癌IMLN作为仅次于腋窝淋巴结的重要转移途径，其转移状况是确定乳腺癌临床/病理分期、判断预后和制订辅助化疗方案的重要依据。NCCN乳腺癌临床实践指南将IMLN的病理状态作为乳腺癌分期和确定辅助治疗方案的依据之一。随着乳腺癌外科诊疗技术的不断发展，IMLN的重要性经历了重视、忽略、重新评估的演变过程：20世纪50年代，乳腺癌扩大根治术的出现，使IMLN清扫术成为乳腺癌外科治疗的重要组成部分；20世纪六七十年代，随着乳腺癌改良根治术和保乳手术的逐渐兴起，IMLN也渐渐淡出了外科手术野；近年来，SLNB的研究使人们对IMLN重新产生了兴趣。目前，对乳腺癌原发肿瘤及腋窝淋巴结的治疗已经接近个体化水平，但对IMLN的最佳治疗方案尚存在争议。

IMLN转移状况及相关影响因素

1952年，Carey和Kirlin首先报道了乳腺癌扩大根治术，即在根治术的基础上再进行IMLN清扫术。但是IMLN清扫术的创伤较大，且患者无明显获益，在20世纪70年代已被弃用。关于乳腺癌扩大根治术的研究仍然是IMLN转移信息的主要来源，IMLN的总体转移率为18%～33%，且大多数伴有腋窝淋巴结转移。但确实有部分患者仅有IMLN转移而无腋窝淋巴结转移，发生率为2%～11%，而现有的治疗标准可能导致这部分患者的治疗不足。

预测IMLN转移的重要因素为腋窝淋巴结状况、患者年龄和原发肿瘤的特点。黄欧等通过对1 679例乳腺癌扩大根治术临床资料进行回顾性分析，认为IMLN的转移与腋窝淋巴结状况、患者年龄和肿瘤位置有关（P<0.05），与肿瘤大小无关（P=0.222）：腋窝淋巴结阳性数目为0个、1～3个、4～6个和≥7个时，IMLN转移率分别为4.4%、18.8%、28.1%和41.5%，腋窝淋巴结阳性数目越多，IMLN的转移率越高（P<0.05）；年龄50岁时，IMLN转移率分别为21.8%、15.7%和12.9%，患者年龄越大，IMLN的转移率越低（P=0.038）；内侧象限乳腺癌患者的IMLN转移率要显著高于外侧象限（17.1%对比13.6%，P<0.05）。Estourgie等也报道，内侧象限的IMLN转移率显著高于外侧象限（37.4%对比14.4%, P<0.001）。Coombs等认为，年龄<35岁（多因素分析P=0.063，单因素分析P=0.030）、肿瘤组织学3级（多因素分析P=0.018，单因素分析P=0.008）和脉管内见癌栓（多因素分析P=0.032，单因素分析P<0.000 1）是IMLN转移的独立预测因素。Heuts等的研究证实，雌激素受体、原发肿瘤大小和腋窝淋巴结状况与IMLN转移率显著相关（P<0.05）。另外，Ferlicot等研究表明，浸润性小叶癌比浸润性导管癌更容易发生IMLN转移（P= 0.016）。

IMLN转移状况对乳腺癌预后和辅助治疗选择的影响

IMLN转移状况是乳腺癌的独立预后指标，也是乳腺癌分期的重要依据之一。IBCSG对8 422例患者进行中位随访11年的研究证实，与外侧象限及中央区相比，内侧象限乳腺癌患者的10年无病生存率（46%对比48%，HR=1.10，95% CI=1.02～1.18，P=0.01）和总生存率（59%对比61%，HR =1.09，95% CI=1.01～1.19，P=0.04）均显著降低。这种差异在调整其他预后因素后仍然存在（无病生存率：HR=1.22，95% CI=1.13～1.32，P=0.000 1；总生存率：HR=1.24，95% CI= 1.14～1.35，P=0.000 1）。由于没有足够的证据表明内侧象限肿瘤更具侵袭性，预后差异的原因可能是对IMLN转移患者的治疗不足。Veronesi等对342例乳腺癌扩大根治术的回顾性分析显示，腋窝淋巴结和IMLN均无转移时较单一转移预后好，仅有腋窝淋巴结或IMLN转移时预后相同，两者均有转移时预后最差。同时，腋窝淋巴结与IMLN转移的相关性不强（P=0.533 4），显示IMLN转移在腋窝淋巴结阳性和阴性患者中均有独立的预后意义。这表明仅仅依赖腋窝淋巴结分期指导辅助治疗方案的选择是不充分的，增加IMLN分期可以为辅助治疗方案的选择提供更可靠的依据。

IMLN淋巴结放疗是目前针对乳腺癌IMLN转移的主要治疗手段，但其是否可以改善长期预后，目前尚缺乏足够的证据。EORTC 22922将I～Ⅲ期的高危乳腺癌患者（中央/内侧肿瘤或腋窝淋巴结阳性）在接受IMLN淋巴结和内侧锁骨上淋巴结放疗后，评估对无病生存率和总生存率的影响，其结果值得期待。丹麦乳腺癌协作组开展的82b和82c临床试验，将绝经前/绝经后的高危乳腺癌患者（肿瘤>5cm，腋窝淋巴结阳性，皮肤或胸肌筋膜受侵）随机分为接受或不接受胸壁和区域淋巴结（包括IMLN）放疗组，评估其生存率的差异。这两项试验表明放疗不仅改进了局部区域控制，而且提高了生存获益。Ragaz等的试验也得到类似的结果，在接受CMF方案化疗后，放疗组比不放疗组的20年整体生存率有显著提高（47%对比37%，P=0.03）。与之相对的，Romestaing等对1 334例腋窝淋巴结阳性和（或）内侧肿瘤的乳腺癌患者进行评估，将其随机分为术后接受IMLN淋巴结放疗组与不接受IMLN淋巴结放疗组，所有患者均接受乳房切除术和胸壁、腋窝淋巴结及锁骨区淋巴结放疗，研究发现其10年生存率并无统计学差异。

因为原发肿瘤的位置和腋窝淋巴结状态并不能精确预测IMLN淋巴结转移，所以上述研究的入选标准（高危患者/无IMLN组织学）并不能充分地说明IMLN淋巴结照射对IMLN阳性患者的额外价值。由于缺乏准确的预测指标，常导致治疗过度或不足。考虑到IMLN淋巴结照射的心脏毒性，适当选择可能从辅助放疗中获益的患者是十分重要的，依靠IMLN的组织学诊断显然要比单纯选择高危患者更加合理有效。

内乳区SLNB

目前，乳腺癌外科治疗的理念已从最大的、可耐受的局部区域治疗向最小的、有效的方向发展。自从1993年Krag提出前哨淋巴结的概念后，SLNB已成为临床腋窝淋巴结阴性早期乳腺癌患者的标准处理模式。SLNB代表了乳腺癌外科治疗的最高发展水平，其放射安全性得到肯定，操作也渐趋规范，重要性和有效性不再受到质疑。随着SLNB的发展，内乳区SLNB（internal mammary - SLNB, IM-SLNB）提供了一个比IMLN清扫术创伤更小的IMLN分期技术。

目前多采用经肋间行内乳区SLNB。国内外的各项研究报道，在术前淋巴结显像的基础上，内乳区SLNB的成功率为63%～100%（平均86.7%）。胸膜损伤和乳腺内血管出血是内乳区SLNB最常见的并发症，发生率约为5%。发生术后气胸的概率极小。在成功接受内乳区SLNB的患者中，有2%～11%导致辅助治疗策略的改变。由于IMLN显像率较低，使得内乳区SLNB一直未能在乳腺癌患者中广泛应用。

示踪剂的注射是SLNB的核心流程之一。对于内乳区SLNB，注射部位的选择尤为重要。多项研究显示，核素示踪剂的浅表注射（皮内、皮下、乳晕区）几乎不能使IMLN显像，但是腺体内注射（瘤周、瘤内、瘤下）可以使IMLN显像。Park等对141例患者进行分析，发现腺体内（瘤周）注射核素示踪剂的患者，其IMLN显像率显著高于皮内注射（17%对比0%，P=0.000 4）。Garcia - Manero等研究发现，核素示踪剂的腺体内（瘤内）注射比乳晕区注射更有助于IMLN显像（10.81%对比0%，P=0.009）。Suami等认为，导致这一结果的原因是浅表淋巴管几乎不向IMLN引流，而位于腺体实质内深部淋巴管有时向IMLN引流。但是，应用当前技术所达到的IMLN显像率仍然较低（平均13%，0～37%），成为限制内乳区SLNB广泛应用的瓶颈。

为了解决这一难题，山东省肿瘤医院王永胜、邱鹏飞等开展了内乳区SLNB系列研究（clinicaltrials. gov ID: NCT01642511），课题组研发的新型注射技术（双象限、大体积、超声引导）大幅度提高了IMLN显像率（由13%上升到82%）。传统的注射技术仅是将核素示踪剂注射在瘤周腺体层内，注射部位单一，注射体积无严格控制，注射深度的准确性也无法保证。新型注射技术具备以下特点：①将示踪剂注射至乳腺两个不同象限的腺体层内；②适当增加注射体积以达到一定的组织张力；③示踪剂注射在超声引导下进行，以确保准确注入腺体层。新型注射技术有效提高乳腺癌IMLN显像率，解决了国际上长期限制内乳区SLNB开展的瓶颈，使内乳区SLNB的广泛应用成为可能。

另一方面，目前国内外所有关于内乳区SLNB的研究仅限于临床腋窝淋巴结阴性的患者。由于IMLN转移多数伴腋窝淋巴结转移，作者建议内乳区SLNB的相关研究更应在临床腋窝淋巴结阳性的患者中开展，相关研究正在进行中（clinicaltrials. gov ID: NCT01668914）。

IMLN是常见的肿瘤转移重要途径，且IMLN转移有重要的预后意义。目前，IMLN放疗是针对乳腺癌IMLN转移的主要治疗手段，但由于缺乏准确的预测指标，常导致治疗过度或不足。随着内乳区SLNB技术的不断成熟和新型注射技术的出现，内乳区SLNB可能以最小的风险评估IMLN状况，并进一步完善乳腺癌的淋巴结分期，有助于为患者制订更为准确的个体化治疗策略。

（王永胜）