BRCA1和BRCA2基因突变的预测模型(乳腺肿瘤学 遗传性乳腺癌)

BRCA-1和BRCA-2基因的突变率在一般人群中较低，且其检测费用比较高，所以，找到一个合适的评价携带BRCA-1和BRCA- 2基因突变可能性的模型是非常必要的。在提高突变检出效率的工作进行了相当长的时间后，研究发现了一些相关因素，为了使突变的预测更加科学、方便和直观，研究者建立了突变预测模型。目前在西方人群中已经有很多预测模型，如Penn、Myraid和BRCAPRO等。

Couch模型建立于1997年，当时模型只有169个乳腺癌家系，而且只分析了BRCA-1的突变可能性，没有BRCA-2。最近这个模型得到了更新，新的模型叫做Penn II模型，从美国和英国的4个乳腺癌高危人群筛查门诊收集到966个经过突变检测的乳腺癌或卵巢癌家系。该模型用logistic回归分析方法对个人或者家系的BRCA-1和BRCA-2突变可能性进行预测，并包括了三级亲属和其他恶性肿瘤（胰腺癌、前列腺癌和男性乳腺癌）的风险评估。

Myriad遗传实验室是一个积累了大量BRCA-1/2突变检测信息的商业实验室，它应用10 000例突变检测的资料（包括乳腺癌或卵巢癌的发病年龄、家族史以及是否具有Ashkenazi犹太血统等），建立了携带突变可能性的预测模型。这个模型强调了家系中的卵巢癌会大大增加突变携带的可能，同时具有家族史和犹太血统的妇女也更有可能携带突变。这个模型以表格的形式公布在Myriad公司的网站上，同时根据样本量的扩大定期进行更新。

BRCAPRO是一个预测携带BRCA-1和BRCA-2基因突变可能性的计算机模型，它建立在贝叶斯理论和家族史信息（如家系中乳腺癌和卵巢癌患病情况、患癌家属的发病年龄）基础上。这个模型根据已发表的文献一直在进行更新，同时还合并有BRCA-1和BRCA-2突变的外显率。有研究验证了这个模型的可行性，它在高危人群和低危人群中都能合理地预测BRCA-1和BRCA-2突变的可能性。

这些模型为BRCA-1和BRCA-2突变的预测提供了方便。根据美国临床肿瘤协会（ASCO）提出的方案，有乳腺癌家族史且至少有10%的可能性携带乳腺癌易感基因的个体被列为乳腺癌的高度危险者，这部分人需行基因检查；至少有一个一级亲属患乳腺癌但易感基因携带可能性小于10%的个体，或者根据Gail模型5年内患乳腺癌的危险性>1.66%的个体，被视作乳腺癌的中度危险者。重要的是，在基因检查前其家族史仅仅是须考虑的一个问题，其他还有基因检测的局限性及带来的社会影响等问题都须仔细考虑。

但是，这些模型在中国人群中的预测能力尚不明。为了验证这些模型在中国人群中的突变预测价值，笔者利用多中心研究中的212例接受BRCA-1/2突变检测的乳腺癌患者资料，对以上3个西方人群中的预测模型进行验证，结果发现3个模型的预测能力相似。当分别用受试者工作特征曲线（ROC）进行计算时，曲线下面积（AUC）都为0.7左右。

由于西方人群预测模型在中国人群中的表现不尽如人意，所以，希望能够建立适合中国人群的突变预测模型。在建模样本中非参数分析的结果显示，卵巢癌家族史、胃癌家族史和家系中乳腺癌患者的发病年龄等因素与携带突变有关。根据这些相关因素笔者建立了中国人群的预测模型，利用另外一个队列的样本病例来对这个模型进行验证，同时应用西方人群的模型来进行比较。比较后发现，应用笔者自己的模型绘制ROC曲线时，AUC>0.8，而BRCAPRO模型的AUC与之前的研究相仿，为0.7左右。研究证明，笔者建立了适合中国人群的预测模型。但是，该模型并不完美，只有获得更精确的信息，才能进一步优化该模型的预测能力。