乳腺癌的筛查(乳腺肿瘤学 遗传性乳腺癌)

筛查是乳腺癌早期诊断和早期治疗的基础，对于具有乳腺癌家族史的高危妇女尤为重要。常用的筛查方法有乳腺自我检查（breast self-examination，BSE）、乳腺临床检查（clinical breast examination，CBE）和钼靶摄片，其中最有效的方法为钼靶摄片。但开始进行钼靶摄片的年龄和钼靶检查的间隔时间仍是有争议的问题。一般认为，普通人群中的钼靶检查可以从40岁后开始，间隔时间为每年1次。因为随着年龄的增长，乳腺癌的发病危险度提高，而乳腺组织对放射线的致癌敏感度降低。有研究显示，40岁以后每年1次的钼靶检查能使乳腺癌的死亡率降低18%，50岁以后则能降低33%。但是，在遗传性乳腺癌中，特别是BRCA-1/2基因突变携带者，乳腺癌的发病年龄往往较早，年轻妇女的乳腺组织增生活跃，在钼靶上表现为高密度，这给诊断带来了困难。

荷兰进行了一项研究，有1198名健康妇女参加，她们都具有乳腺癌家族史，因此终生患乳腺癌危险度>15%。根据患乳腺癌危险度的高低，这些妇女被分为3组：第一组为BRCA-1或BRCA-2基因突变携带者（n=128），她们的患癌危险度高达60%～85%。另两组为高度危险组（n=621）和中度危险组（n=449），她们的终生患癌危险度分别为30%～50%和15%～30%。所有参加者都接受乳腺癌的定期筛查，筛查方法包括每月1次的乳腺自我检查、每半年1次的乳腺临床检查和每年1次的钼靶检查。在经过平均时间为3年的随访期后，共发现31例浸润性乳腺癌（另有4例导管内癌），在基因突变携带组、高度危险组和中度危险组中分别为9例、18例和4例；BRCA-1/2基因突变携带者组的检出率是3.3%，为3组中最高，其次为高度危险组（0.84%），中度危险组最低（0.33%）。在所有的35例乳腺癌中，筛查发现了其中的26例（以下简称为筛查期癌），而有9例在钼靶检查的间歇期被发现（以下简称间歇期癌），其中4例为突变携带者，其余5例都在高度危险组中。所以，筛查灵敏度（筛查期癌/筛查期癌+间歇期癌）在3组中分别为56%、78%和100%，以突变携带组为最低。

另有一项研究由美国纽约Sloan-Kettering纪念医院进行，共有194名携带BRCA-1或BRCA-2基因突变且具有乳腺癌患病危险性的健康妇女参与了该项研究。所有参与者都接受了每月1次的乳腺自我检查、每年2～4次的乳腺临床检查和每年1次的钼靶检查。194名妇女有29名接受了预防性双侧乳腺切除术。其余165名妇女在经过平均为24.8个月的随访后，发现了12例乳腺癌患者，其中6例在常规的钼靶检查中被发现，另外6例为间歇期癌。因此，筛查灵敏度只有50%。在6例间歇期癌中，有5例（83%）通过患者的乳腺自我检查发现，只有4例在随后的钼靶检查中表现为异常。5例间歇期癌患者6～10个月前筛查时的钼靶片被重新读片，都没有明显的乳腺癌迹象。

从这些研究中能得出一些结论，荷兰研究结果显示筛查检出率与筛查人群患癌危险度的高低具有密切关系，BRCA-1/2突变携带者组的筛查检出率为中度危险组的10倍。这一结论再次验证了筛查在高危人群中最有效的观点，同时，也说明在BRCA-1/2突变携带者中进行早期筛查是非常必要的。

这些研究同样也反映了一些问题，并带来了一些经验和教训。目前有多项研究显示，在一般人群中，每月1次的乳腺自我检查无法提高乳腺癌的检出率，反而使不必要的活检次数增加。但是，乳腺自我检查在突变携带者的筛查中却起了非常大的作用。在Sloan-Kettering纪念医院的研究中，有5例乳腺癌是通过该方法发现的。这可能因为突变携带者中的乳腺癌发病率远高于一般人群，从而使假阳性率降低。所以在突变携带者中，如果用钼靶进行筛查时，乳腺自我检查仍具有非常重要的辅助作用。

另外，在这两项研究中发现的乳腺癌中，间歇期癌占了很高的比例。这可能由以下原因造成：钼靶检查时无法发现已存在的乳腺病变，这与乳腺组织致密有关；肿瘤的生长速度很快，在筛查的间歇期也会由钼靶亚临床病灶发展为临床可扪及的肿块。这些原因都与BRCA-1/2突变相关性乳腺癌具有发病早、生长快的特征有关。这些现象引发了一些疑问：每年1次的钼靶筛查频率是否合理？钼靶检查是否是突变携带者筛查的最佳方法？很多研究者建议，对于突变携带者的钼靶检查应该提前到25～30岁开始，同时应改为每年2次。但更重要的是，需找到一种比钼靶更有效的筛查方法。

直到最近，BRCA-1和BRCA-2突变携带者的乳腺癌筛查并没有包括MRI。在过去的10年间，有一些前瞻性的临床研究证实，在突变携带者中应用乳腺MRI进行筛查，其敏感度显著高于钼靶检查。这一发现推动了乳腺癌筛查原则的改变——在BRCA-1/2突变携带者的筛查中加入MRI。在欧洲和北美多个国家进行的研究显示，MRI的敏感度为71%～100%，而特异度也高达81%～97%；而钼靶检查在同类人群中的敏感度只有33%～59%，特异度为93%～99.8%（表3-3）。但是，这些研究也发现MRI的假阳性率非常高，高达7%～63%。乳腺MRI的筛查具有一定的要求，这限制了它的普及。理想的乳腺MRI需要有专用的乳腺线圈、有效的成像系统、专业的放射诊断医师，以及MRI引导的乳腺活检系统。另外，为了能够尽量减少假阳性率，绝经前妇女最佳的MRI检查时间应为月经周期的第7～14天。

表3-3　BRCA-1/2突变携带者应用乳腺MRI或钼靶筛查的前瞻性对照研究

乳腺MRI筛查还存在其他问题。首先，虽然乳腺MRI能发现更早期的乳腺癌，但目前仍没有证实它能降低乳腺癌的死亡率。其次，乳腺MRI对导管内癌的诊断能力仍存在争议，很多BRCA- 1/2突变携带者的研究显示MRI对导管内癌的诊断并没有钼靶检查敏感。但在一项单中心的入组了7 000余例未经过遗传高危筛选的妇女研究中发现，乳腺MRI能发现92%的导管内癌，而钼靶检查只能发现53%的导管内癌（P < 0.000 1）。B超在高危人群中筛查的价值也得到了评估，在绝大多数研究中它的敏感度比钼靶检查和乳腺MRI都要低。

根据临床研究中获得的证据，美国国立综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）对遗传性乳腺癌的筛查原则作出了以下规定：①乳腺自我检查的训练和教育，推荐从18岁时开始每月1次。②从25岁开始，每半年1次临床乳腺体格检查。③从25岁开始，每年1次乳腺X线检查和乳腺MRI检查，或者视家系中最早的发病年龄来决定检查开始的年龄。