烟酸（尼克酸）(内分泌学 维生素代谢性疾病)

18世纪的Casál和Frapolli描述了糙皮病（pellagra）的临床表现；在20世纪早期的美国南方发生过糙皮病流行，其原因与饥荒、食物短缺及食物精加工有关。从1914～1929年，Goldberger完成了设计良好的流行病学调查，并用动物模型有力地证明饮食缺乏是糙皮病的病因。1937年，Elvehjem分离出糙皮病预防因子P-P（pellagra preventive factor），即尼克酸（niacin，nicotinic acid）。

尼克酸（nicotinic acid）又名烟酸，具有生理活性的衍生物为尼克酰胺，亦名烟酰胺，由它组成的辅酶有两种：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD⁺）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP⁺），分别又称为辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ，它们是氧化还原反应中重要的递氢物质。尼克酸及其衍生物和辅酶形式的分子结构见下图。

尼克酸及其衍生物和辅酶形式的分子结构

尼克酸为较稳定的白色结晶，溶于水和酒精，25℃时，1g能溶于60ml水或80ml酒精中，不溶于乙醚。在中性、酸性、碱性溶液中煮沸均不被破坏。烟酰胺为白色针状结晶，它比尼克酸更易溶解，1g可溶于1ml水或1.5ml酒精中，可溶于乙醚。烟酰胺能被酸或碱水解成尼克酸，性质稳定，在高压下，120℃ 20分钟亦不被破坏。

膳食中的尼克酸主要以NAD和NADP形式存在，由于肠黏膜富含转化成尼克酸的酶类（如NAD糖的水解酶），因而可通过相应的酶水解而产生烟酰胺。尼克酸和烟酰胺可被小肠迅速吸收，低浓度时以依赖于Na⁺的易化扩散方式为主，高浓度时则主要以被动扩散方式吸收。小肠对尼克酸的吸收率很高，口服3～4g尼克酸几乎能被完全吸收。小肠吸收的尼克酸和烟酰胺进入血液循环，可经门静脉转运至肝脏。正常饮食条件下，人类血清中烟酰胺的含量甚微，仅为0.5μg/ml，全血为30μg/ml，红细胞为90μg/ml，白细胞为70μg/ml。因此，膳食中的烟酰胺在血液循环中可能主要通过血细胞转运。有证据表明：烟酰胺通过一种易化转运作用进入红细胞。定量测定红细胞中尼克酸及其他活性形式的方法亦不断完善发展。一般情况下，随血流进入肝脏的尼克酸和烟酰胺绝大部分未经代谢和转化即随血流到达相应的靶组织，再形成NAD或NADP。但当血流中尼克酸和烟酰胺浓度过高时，进入肝脏的烟酰胺可转变为贮存的NAD（即不与酶类结合的NAD）和尼克酸代谢产物而被排出体外。

同其他哺乳动物一样，人体所需的尼克酸一部分可由色氨酸转变而来。由膳食中色氨酸合成尼克酸是满足对尼克酸需要的一种重要途径，即膳食中色氨酸通过犬尿氨酸途径可产生吡啶-2，3-二羧酸，后者可转化为尼克酸核糖核苷酸，再与ATP作用后生成NAD，该途径主要在肝脏中进行。约60mg的色氨酸可以转变为1mg的尼克酸，故膳食中尼克酸供给量多用尼克酸当量表示。即：尼克酸当量（mg）=尼克酸（mg）+1/60色氨酸（mg）。膳食中色氨酸转化为烟酸的效率除存在较大的个体差异外，还受各种营养因素和激素的影响，如缺乏VB₆、核黄素或铁，使色氨酸转化途径中相关酶的辅酶因子不足，而使转化过程减慢；蛋白质、能量、色氨酸或尼克酸摄入不足，使色氨酸转化途径代偿性增加；膳食亮氨酸过多，可改变犬尿氨酸酶活性，拮抗色氨酸作用。亮氨酸亦可增加肝脏中NAD糖原水解酶活性而使NAD浓度降低；雌激素可使色氨酸加氧酶活性增加，从而使第3孕期妇女色氨酸转化为NAD的效率提高3倍以上。

尼克酸和烟酰胺通过与ATP作用形成NAD或NADP，一般情况在肝脏中进行分解代谢的量甚微。当血浆中尼克酸浓度升高时，过多的尼克酸可在肝脏中被甲基化而生成N-甲基烟酰胺（NMN）及N’-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺（2-吡啶酮）等代谢产物，并随尿排出，NMN约占尿排出总量的20%～30%，2-吡啶酮约为40%～60%，其他尚有少量以4-吡啶酮和尼克酸或烟酰胺原形形式排出。尼克酸可随乳汁分泌，含量约128～336μg/dl；随汗液排出的量约为20～100μg/dl。

烟酰胺是NAD⁺（辅酶Ⅰ）和NADP⁺（辅酶Ⅱ）的必需组分，有核细胞均能利用尼克酸合成NAD⁺和NADP⁺。NAD⁺或NADP⁺是多种不需氧脱氢酶的辅酶，其分子中烟酰胺吡啶环结构的第4位碳原子具有可逆的加氢和脱氢的特性，因而在许多生物氧化还原反应中NAD⁺或NADP⁺以递氢作用参与呼吸链的组成和能量代谢以及糖类、脂肪、蛋白质的分解和合成代谢。需要NAD⁺或NADP⁺的脱氢酶有数百种，参与的脱氢作用主要有如下几种类型：①催化底物由醇向醛或酮的转化；②加阴离子R-到醛并脱氢；③氨基的脱氢。此外，还有催化不饱和烯键为饱和键，催化二硫键转化为二硫醇键，以及使苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下转化为酪氨酸等氧化还原类型。

一些重要的非氧化还原反应中的酶亦需要NAD作为其辅助因子：①原核生物细胞中的单-ADP核糖基转移酶以NAD为辅助因子，该酶可能通过调节G-蛋白的活性而在信号转导中起作用。②真核生物细胞核中的多聚-ADP-核糖聚合酶（PARP）可催化许多从其辅因子NAD而来的ADP-核糖单位转移到受体蛋白质或其酶本身，PARP可能在DNA复制和修复、维持基因组的稳定性以及细胞分化中起重要作用。在人类淋巴细胞体外试验和大鼠实验中发现，尼克酸缺乏可导致组织NAD降低，通过影响PARP生物活性，而使DNA链断裂的积累相应增加，细胞对致癌性烷化剂的毒性作用更为敏感。③尼克酸是一种有机络合物——葡萄糖“耐量因子”的组成成分，后者具有加强胰岛素反应性功能，但尼克酸在其中所起的作用尚不清楚。但在治疗血脂谱异常时，他汀类药物与尼克酸合用，能加强治疗效果。

尼克酸作为一种血管扩张剂和降血脂的药物已广泛应用于临床，当用量为1.5～3g/d时，常见的不良反应包括皮肤发红、高尿酸血症、肝功能异常等。有些人还可能出现头胀、轻度眩晕、头疼、恶心、呕吐、短暂腹痛等。如果减少用量或停止用药，这些作用会消失。给实验动物每公斤体重2g以上的烟酸剂量时便可能出现共济失调、发绀等中毒现象，也有出现过敏性休克的报道。

（刘红林小红）