循证医学与乳腺癌内分泌治疗(乳腺肿瘤学 循证医学与乳腺癌的治疗)

乳腺癌内分泌治疗可追溯到1896年Beatson用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌。在随后1个多世纪的发展中，代表性的治疗手段有卵巢去势、雄激素、孕激素、肾上腺切除和下丘脑切除、他莫昔芬以及第三代芳香化酶抑制剂（AI）。乳腺癌内分泌治疗的机制和作用途径：①阻断雌激素合成，降低雌激素水平，绝经前可用卵巢切除或LHRH类似物药物去势，绝经后用芳香化酶抑制剂；②部分阻断ER活性，如以他莫昔芬为代表的抗雌激素药物；③下调ER活性，如氟维司群；④还有其他作用机制的药物，如孕激素、雌激素和雄激素。

在NCCN指南中，要求对所有的原发浸润性乳腺癌应明确ER及PR的状态。ER或PR阳性的患者不论其年龄、淋巴结状态或是否进行辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗，所以内分泌治疗是乳腺癌重要的全身治疗手段之一。2005年1月，我国的乳腺癌专家就乳腺癌的内分泌治疗进行了讨论，并制定了指导临床实践的专家共识。

他莫昔芬

在乳腺癌辅助内分泌治疗中，他莫昔芬是应用最早、最广泛的药物。循证医学的经典证据表明：他莫昔芬对于绝经前和绝经后乳腺癌患者的作用都是肯定的，且不依赖患者的年龄、绝经状态和腋窝淋巴结状况，同时明确了临床上如何应用、应用时间及综合治疗中的使用顺序。

NATO试验于1983年第一个证实了他莫昔芬可提高患者生存率。1100余例淋巴结阳性或阴性患者在术后随机分为观察组及他莫昔芬治疗组。结果表明，与对照组相比，他莫昔芬能使复发率和死亡率分别降低36%与29%。

20世纪70年代进行的NSABP B-09试验评价他莫昔芬在乳腺癌中的疗效，证实了乳腺癌术后服用他莫昔芬的疗效，且其效果与患者的年龄、ER、PR及淋巴结状态有关，这些资料为今后的研究奠定了基础。

他莫昔芬在早期乳腺癌术后预防复发转移最为权威的结论来自EBCTCG于1998年发表的一项meta分析，他莫昔芬服用5年的效果优于用药1年和2年，差异有统计学意义。NSABP B-14研究证实口服他莫昔芬能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%和77%（P < 0.00001），也显示淋巴结阴性患者在5年他莫昔芬辅助治疗结束后，再继续服用5年他莫昔芬并不能改善生存，反而增加不良反应。所以，对于适宜的患者推荐使用他莫昔芬5年作为标准的辅助治疗。

他莫昔芬与辅助化疗是序贯还是同时给药，哪个更好，对此曾意见不一。在2002年ASCO会议上，报道了SWOG协作组在美国进行的III期大规模临床研究结果。结果显示，序贯给药组的DFS在8年后显著高于同时给药组，所以辅助化疗与他莫昔芬还是序贯给药更好。

芳香化酶抑制剂

随后的临床研究评价了芳香化酶抑制剂对于绝经后早期乳腺癌患者的疗效，分别在循证医学层面评价了对芳香化酶抑制剂在初始治疗、他莫昔芬治疗2～3年后的序贯治疗、他莫昔芬治疗5年后的后续强化治疗的疗效。

1．芳香化酶抑制剂作为初始治疗的研究

在ATAC试验中，对于绝经后激素受体阳性的患者，阿那曲唑辅助内分泌治疗的疗效优于他莫昔芬或他莫昔芬联合阿那曲唑方案。在中位随访100个月时，与他莫昔芬相比，阿那曲唑治疗患者的复发率更低。他莫昔芬联合阿那曲唑的患者并不比单用他莫昔芬患者的获益更多。

国际乳腺癌工作组（BIG 1-98）旨在研究他莫昔芬治疗5年、单用来曲唑治疗5年、他莫昔芬治疗2年后序贯来曲唑治疗3年，或者来曲唑治疗2年后序贯他莫昔芬治疗3年的疗效，结果表明接受来曲唑治疗患者的DFS更高。

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2．他莫昔芬治疗2～3年后序贯芳香化酶抑制剂与继续他莫昔芬的疗效

意大利有关他莫昔芬和阿那曲唑（ITA）5年内分泌治疗临床试验结果显示，序贯应用阿那曲唑治疗患者的复发风险明显下降。

依西美坦组间试验（IES）将4 742例完成2～3年他莫昔芬治疗的绝经后乳腺癌患者随机分组，继续服用他莫昔芬或者改为依西美坦，共完成5年内分泌治疗。中位随访55.7个月的结果显示，序贯组的DFS更优。

在奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组（ABCSG）试验8和ARNO95试验中，3 244例的前瞻设计联合分析结果显示，在中位随访28个月时，转用阿那曲唑组的无事件生存率优于继续他莫昔芬治疗的患者。单独对ARNO95试验随访58个月的分析显示，转换组患者的DFS和OS均明显优于未换药组。

3．他莫昔芬治疗5年后来曲唑的后续强化疗效

MA 17试验中先口服他莫昔芬5年，然后随机分为两组。一组患者改服来曲唑；另一组患者服用安慰剂。5 187例接受他莫昔芬治疗4.5～6年的乳腺癌患者数据显示，激素受体阳性绝经后的早期乳腺癌患者可以从来曲唑后续强化治疗中获益。中位随访2.5年的结果证实，服用来曲唑后续强化治疗患者的复发率及对侧乳腺癌发病率更低，OS没有差异。但是，来曲唑在腋窝淋巴结阳性患者中显示出生存优势。

在芳香化酶抑制剂的应用中还有问题需要继续研究。目前没有确切证据证实阿那曲唑、来曲唑、依西美坦在疗效和不良反应方面存在统计学差异；对于治疗策略是初始应用还是序贯、后续强化治疗还不能确定。但各项研究结果都证实，对于绝经后激素受体阳性患者，使用第三代芳香化酶抑制剂无论是初始、序贯还是后续强化与单独应用他莫昔芬相比，能进一步降低复发风险，包括同侧复发、对侧乳腺癌和远处转移的风险。在治疗时间上，5年以上的安全性和疗效正在研究中。