乳腺癌曲妥珠单抗靶向解救治疗循证医学研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)
H0648g
目的 该试验旨在比较单用标准化疗与标准化疗联合曲妥珠单抗一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
日期 1995-06～1997-03。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将既往未接受过解救化疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机分为以下两组。单用标准化疗组：对于从未接受过蒽环类药物治疗的患者，采用多柔比星60mg/m2或表柔比星75mg/m2+环磷酰胺600mg/m2；对于术后辅助化疗中接受过蒽环类药物治疗的患者，采用紫杉醇175mg/m2；上述化疗方案均为每3周1个疗程，共6个疗程，但研究者可适当考虑增加疗程数。标准化疗联合曲妥珠单抗组：化疗方案同单用标准化疗组；联合曲妥珠单抗首剂4mg/kg，此后2mg/kg每周维持，直至疾病进展；当发现疾病进展，则患者可选择入组一项非随机化、开放的临床试验，在该试验中一组为单用曲妥珠单抗，另一组则是曲妥珠单抗联合其他治疗，最终有66%患者选择入组该临床试验。
入组情况 该试验共入组469例患者，其中单用蒽环类药物和紫杉醇化疗的患者分别为138例和92例，而蒽环类化疗联合曲妥珠单抗组与紫杉醇化疗联合曲妥珠单抗组各为143例和96例。
研究终点 主要研究终点为至疾病进展时间TTP和不良反应发生率，次要研究终点为缓解率、缓解持续时间、至治疗失败时间TTF、OS。
统计方法 该试验采用ITT分析，双侧显著性检验。
结果 在化疗基础上加用曲妥珠单抗可较单用化疗显著改善患者的TTP（中位TTP:7.4个月对比4.6个月，P < 0.）、总缓解率（32%对比50%，P < 0.）、中位缓解持续时间（6.1个月对比9.1个月，P < 0.）和TTF（中位TTF：4.5个月对比6.9个月，P < 0.），且这一效应在接受不同化疗方案的患者中亦是如此。与单用化疗相比，加用曲妥珠单抗可显著降低死亡率（22%对比33%，P = 0.008），两组的中位OS分别为20.3个月和25.1个月（P = 0.046）。另外，截止1999年10月，共有314例患者死亡，其中联合曲妥珠单抗组和单用化疗组分别为149例和165例。95%的死亡原因为疾病进展。在心脏毒性方面，共有63例患者发生有症状或无症状的心功能不全，其中蒽环类化疗联合曲妥珠单抗组为39例（27%），单用蒽环类化疗组11例（8%），紫杉醇化疗联合曲妥珠单抗组12例（13%），单用紫杉醇化疗组1例（1%）。另外，NYHA Ⅲ或Ⅳ级心功能不全的发生率在蒽环类化疗联合曲妥珠单抗组中最高，达16%，而单用蒽环类化疗组、紫杉醇化疗联合曲妥珠单抗组和单用紫杉醇化疗组分别为3%、2%和1%。对于接受蒽环类化疗联合曲妥珠单抗治疗的患者而言，年龄是基线特征中唯一能独立预测心功能不全的危险因子。虽然心脏毒性可能会较严重，而且在某些情况下是致命的，但是通常在采用标准药物治疗后可改善症状。
结论 在HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，一线化疗联合曲妥珠单抗的临床获益较单用化疗更为显著。
文献出处 N Engl J Med, 2001,344（11）:783-792.
M77001
目的 该试验旨在比较曲妥珠单抗联合多西他赛与多西他赛单药一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
日期 2000-04～2002-10。
设计方法 该试验是Ⅱ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机分为以下两组。多西他赛单药组：多西他赛100mg/m2，每3周1个疗程，共6个疗程。多西他赛联合曲妥珠单抗组：多西他赛治疗同单药组；联合曲妥珠单抗首剂4mg/kg，此后2mg/kg每周维持，直至疾病进展。研究者可考虑给予患者>6个疗程的多西他赛治疗。若多西他赛单药组中的患者在多西他赛治疗过程中出现疾病进展，则可选择交叉至曲妥珠单抗治疗。
入组情况 该试验共入组188例患者，两组患者均为94例。但联合治疗组中有2例患者在接受治疗前即退出该试验。
研究终点 主要研究终点为总缓解率，次要研究终点为安全性、缓解持续时间、TTP、TTF、OS。
统计方法 该试验采用ITT分析，双侧显著性检验。
结果 与多西他赛单药组相比，加用曲妥珠单抗可显著改善患者的总缓解率（34%对比61%，P = 0.000 2）、OS（中位OS: 22.7个月对比31.2个月，P = 0.032 5）、缓解持续时间（中位时间：5.7个月对比11.7个月，P = 0.009）、TTP（中位TTP： 6.1个月对比11.7个月，P = 0.000 1）和TTF（中位TTF:5.3个月对比9.8个月，P = 0.000 1）。截至数据分析时间，单药组和联合治疗组中分别有37%和41%的患者仍然存活。多西他赛单药治疗组中有53例（57%）患者交叉至曲妥珠单抗治疗，其中30例患者因疾病进展选择交叉换药，另有10例和13例患者则分别因不良反应中止多西他赛治疗和其他原因而选择交叉换药。仅接受多西他赛单药治疗者的中位OS为16.6个月，而交叉换药者的中位OS则为30.3个月。大部分的不良事件为轻到中度。联合治疗组中3级（67%对比55%）和4级（34%对比23%）不良事件发生率高于多西他赛单药组。在血液学毒性方面，联合治疗组中的3～4级白细胞减少（20%对比15%）和中性粒细胞减少（32%对比22%）的发生率高于单药组，中性粒细胞减少性发热亦如此（23%对比17%）。联合治疗组和单药组的1～2级贫血发生率分别为80%和66%，而两组的3～4级贫血发生率相仿。在心脏毒性方面，有2例患者发生有症状的充血性心力衰竭。这2例患者均为接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗，且既往均接受过辅助蒽环类药物治疗（多柔比星累积剂量300mg/m2）。其中1例患者在曲妥珠单抗治疗过程中未发生心功能不全，但在因疾病进展而中止曲妥珠单抗治疗后1个月，该患者入组了一项研究新型蒽环类药物的临床试验。在入组后4个月，该患者发生致命的全心衰竭。研究者认为这一不良事件与新型蒽环类药物相关。
结论 在一线治疗HER-2阳性患者中，多西他赛联合曲妥珠单抗的疗效优于多西他赛单药。联合治疗可显著改善患者的OS、缓解率、缓解持续时间、TTP和TTF，且不显著增加不良反应。
文献出处 J Clin Oncol, 2005,23（19）:4265-4274.
TAnDEM
目的 该试验旨在评价曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗HER-2阳性、激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者的疗效。
日期 2001～2004。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将HER-2阳性、激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者随机分为以下两组：阿那曲唑组（对照组），阿那曲唑1mg每天口服；阿那曲唑联合曲妥珠单抗组，阿那曲唑治疗同上，曲妥珠单抗首剂4mg/kg第1天，此后2mg/kg每周维持。患者持续治疗直至疾病进展。而阿那曲唑组患者在疾病进展后可改用含曲妥珠单抗方案治疗。
入组情况 该试验共入组207例患者，其中曲妥珠单抗组和对照组分别为103例和104例。
研究终点 主要研究终点为PFS，次要研究终点为临床获益率、总缓解率、TTP、缓解持续时间、至缓解时间、OS和2年生存率。
统计方法 ITT分析、双侧显著性检验。
结果 阿那曲唑单药组中有70例（70%）患者在疾病进展后采用含曲妥珠单抗方案治疗。ITT分析中，曲妥珠单抗联合阿那曲唑较对照组显著改善患者的PFS（中位PFS：4.8个月对比2.4个月，HR = 0.63，P = 0.001 6）和TTP（中位TTP:4.8个月对比2.4个月，P = 0.000 7），而在中心实验室明确为激素受体阳性的患者中也得到同样结果（中位PFS:5.6个月对比3.8个月，P = 0.006；中位TTP：5.6个月对比3.9个月，P = 0.007）。同时，曲妥珠单抗组较对照组显著改善患者的临床获益率（42.7%对比27.9%，P = 0.026）。但加用曲妥珠单抗未能显著改善OS（中位OS：28.5个月对比23.9个月，P = 0.325）、缓解持续时间（中位时间：9.5个月对比10.0个月）和至缓解时间（中位时间：2.0个月对比2.0个月）。两组的2年生存率分别为57%和50%。曲妥珠单抗组中最常见的不良事件为乏力（21.3%）、呕吐（21.3%）和腹泻（20.4%），而阿那曲唑单药组中则为乏力（9.6%）、关节疼痛（9.6%）和呼吸困难（8.7%）。曲妥珠单抗组和对照组的3级不良事件发生率分别为23%和5%，两组的4级不良事件为15%和1%。另外，曲妥珠单抗组中有1例患者发生有症状的充血性心力衰竭。
结论 虽然曲妥珠单抗联合阿那曲唑组中不良事件及严重不良事件较阿那曲唑单药更为多见，但加用曲妥珠单抗可显著改善HER-2阳性、激素受体阳性转移性乳腺癌患者的预后。
文献出处 J Clin Oncol, 2009,27（33）:5529-5537.
eLEcTRA
目的 该试验旨在比较来曲唑联合曲妥珠单抗与来曲唑单药一线治疗HER-2阳性、激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
日期 2003～2007。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将HER-2阳性、激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者随机分为以下两组。来曲唑单药组（A组）：来曲唑2.5mg每天口服，直至疾病进展。来曲唑联合曲妥珠单抗组（B组）：来曲唑治疗如上所述；联合曲妥珠单抗首剂4mg/kg，此后2mg/kg每周维持治疗，直至疾病进展；自2005年5月起，曲妥珠单抗也可按3周方案治疗，即首剂8mg/kg后，此后6mg/kg每3周维持治疗。另外，在德国研究点，根据修改后的方案又增设了第三组（C组），即对HER-2阴性、激素受体阳性患者给予单药来曲唑2.5mg每天口服治疗直至疾病进展，且该组患者不进行随机分组。
入组情况 该试验共入组93例患者，其中92例患者接受治疗，A、B、C组各有31例、26例和35例。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为TTF、客观缓解率ORR、临床获益率CBR、缓解持续时间和OS。
统计方法 该试验采用双侧显著性检验。
结果 B组的中位TTP优于A组，但两组之间的差异未达到统计学意义（14.1个月对比3.3个月，HR=0.67，P = 0.23）。然而，C组的中位TTP显著优于A组（15.2个月对比3.3个月，HR = 0.71，P = 0.03）。3组之间的OS无显著差异。B组和C组的CBR均高于A组（B组对比A组：OR = 2.99，P =0.063 6；C组对比A组：OR =5.34，P = 0.002 4）。B组（27%对比13%，OR = 2.49，P = 0.312 4）或C组（11%对比13%，OR = 0.87，P = 1.00）的ORR分别与A组进行比较均无显著差异。在治疗过程中，A、B、C组中LVEF自基线至最低水平的平均变化程度分别为3%、7%和1%。A、B、C组中至少报道1个不良事件的患者比例分别为71%、96%和80%。3组的心脏不良事件发生率相仿，分别为9.7%、7.7%和8.6%。
结论 来曲唑联合曲妥珠单抗治疗对于HER-2阳性、激素受体阳性的转移性乳腺癌患者而言是一安全有效的一线治疗方案。
文献出处 Breast, 2012,21（1）:27-33.
GBG 26/BIG 3-05
目的 该试验旨在曲妥珠单抗治疗后进展的HER-2阳性转移性乳腺癌患者中比较卡培他滨单药与卡培他滨联合曲妥珠单抗的疗效。
日期 2003-09～2007-07。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将HER-2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者按1：1随机分为以下两组。卡培他滨单药组：卡培他滨1 250mg/m2每日2次，第1～14天，每21天1个疗程。卡培他滨联合曲妥珠单抗组：卡培他滨用法如上所述；联合曲妥珠单抗6mg/kg第1天，每3周1个疗程。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。入组患者既往接受的曲妥珠单抗治疗必须持续12周以上，且距离末次曲妥珠单抗治疗必须少于6周。入组患者至多接受过一种解救化疗药物。
入组情况 该试验共入组156例患者，其中单药组和联合组各为78例。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为肿瘤缓解、临床获益、缓解持续时间、OS和不良反应。
统计方法 该试验主要采用ITT分析，双侧显著性检验。
结果 中位随访15.6个月的结果显示，联合治疗组较单药治疗组显著改善患者的TTP（中位TTP8.2个月对比5.6个月，HR = 0.69，P = 0.033 8）。单药组和联合组的肿瘤缓解率（完全缓解和部分缓解）分别为 27.0%和48.1%（OR = 2.50，P = 0.011 5），两组的临床获益率分别为54.1%和75.3%（OR = 2.59，P = 0.006 8）。卡培他滨单药组与卡培他滨联合曲妥珠单抗组的缓解持续时间（中位时间：3.4个月对比3.9个月，HR = 1.08，P = 0.815 9）和OS（中位OS: 20.4个月对比25.5个月，HR = 0.76，P = 0.257 0）无显著差异。两组中各有5例（8.3%）和8例（13.8%）患者发生中枢神经系统转移。
中位随访20.7个月的更新结果显示，联合治疗组与单药组的OS无显著差异（中位OS:24.9个月对比20.6个月，HR = 0.94，P = 0.734），并且在达到临床缓解（32.0个月对比34.7个月，HR = 1.08，P = 0.83）以及临床获益（28.0个月对比33.9个月，HR = 1.25，P = 0.35）的患者中亦是如此。联合组与单药组的中位进展后生存期（自研究治疗开始后出现进展至任何原因死亡的时间）相仿（HR = 1.20，P = 0.33）。针对患者的三线治疗方案进行分析后发现，三线治疗中接受曲妥珠单抗患者的进展后生存期优于未接受抗HER-2治疗者（HR = 0.63，P = 0.02）。联合治疗组中1～4级贫血较单药组更为多见（P = 0.021）。联合治疗组中共有4例患者发生7个心脏事件。联合治疗组中有1例（1.3%）患者发生LVEF下降10%～40%，而单药组中无患者发生该不良事件。
结论 HER-2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗进展后继续曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗可显著改善患者的总体缓解率和TTP。虽然曲妥珠单抗联合卡培他滨未能显著改善患者的OS，但三线治疗中接受抗HER-2药物患者的进展后生存期优于未接受该靶向治疗者。
文献出处 J Clin Oncol, 2009,27（12）:1999-2006.
Eur J Cancer, 2011,47（15）:2273-2281.
BCIRG 007
目的 该试验旨在HER-2基因扩增转移性乳腺癌患者中比较多西他赛+曲妥珠单抗与多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗一线治疗方案的疗效和安全性。
日期 2001-12～2004-03。
设计方法 该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将HER-2基因扩增的转移性乳腺癌患者按1：1随机分为以下两组。TH组：多西他赛100mg/m2第1天，每3周1个疗程，共8个疗程；联合曲妥珠单抗2mg/kg第1、8、15天，每3周1个疗程，共8个疗程。TCH组：多西他赛75mg/m2第1天，每3周1个疗程，共8个疗程；联合卡铂AUC=6mg/ml．min-1第1天，每3周1个疗程，共8个疗程；联合曲妥珠单抗2mg/kg第1、8、15天，每3周1个疗程，共8个疗程。完成8个疗程的治疗后，患者继续曲妥珠单抗6mg/kg每3周维持治疗，直至疾病进展或毒性累积。
入组情况 该试验共入组263例患者，其中TH组和TCH组分别为131例和132例。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为缓解率、缓解持续时间、OS、CBR、不良反应、预测疗效的分子和病理标记。
统计方法 该试验的疗效分析采用ITT分析。
结果 TH组和TCH组的TTP（中位TTP：11.07个月对比10.35个月，HR = 0.914，P= 0.57）、OS（中位OS：37.1个月对比37.4个月，HR = 1.015，P = 0.99）、缓解率（72%对比72%，P = 0.97）和缓解持续时间（中位时间：10.74个月对比9.43个月，P = 0.32）均无显著差异。
该试验中有3例患者在接受研究药物治疗过程中死亡。其中，TCH组中有2例因中性粒细胞减少性感染（小肠炎和小肠结肠炎）后死于败血症，1例发生于化疗1个疗程后，另1例则在接受3个疗程后发生。TH组中1例死亡患者是在第4个疗程化疗过程中因不明原因心跳骤停死亡。TCH组中3～4级血小板减少、恶心、呕吐和贫血的发生率高于TH组，而TH组中则是肌肉疼痛、皮疹、中性粒细胞减少性感染、感觉神经病变、运动神经病变、指甲改变和周围性水肿较TCH组更为多见。另外，TH组和TCH组中分别有5.5%和6.7%的患者发生LVEF下降>15%。
结论 在多西他赛/曲妥珠单抗一线治疗方案基础上加用卡铂未能提高HER-2基因扩增转移性乳腺癌患者的疗效，却增加患者的治疗毒性。
文献出处 J Clin Oncol, 2011,29（2）:149-156.
其他
7. AVEREL：详见贝伐单抗解救治疗试验。
8. EGF104900：详见拉帕替尼解救治疗试验。
9. CLEOPATRA：详见帕妥珠单抗解救治疗试验。
10. TDM4450g/BO21976：详见T-DM1解救治疗试验。