乳腺癌骨转移骨修饰剂应用：地诺单抗(乳腺肿瘤学 乳腺癌骨转移的处理)

近年来研究显示，NF-κB受体活化因子/NF-KB受体活化因子配体/骨保护素（RANK/RANKL/OPG）系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键作用，维持骨代谢平衡，也参与了恶性肿瘤骨转移骨相关事件的发生。

地诺单抗（Denosumab）是人源化的单克隆抗体，靶向作用于RANKL，通过阻止RANKL激活破骨细胞表面的受体（RANK）发挥作用，抑制破骨细胞活化，减少骨吸收，增加骨密度和骨强度。一项大型Ⅲ期随机对照临床试验入组乳腺癌骨转移患者，比较地诺单抗与唑来膦酸在延迟或预防骨相关事件方面的疗效。患者随机接受皮下注射地诺单抗120mg加静脉注射安慰剂（n = 1 026）或静脉注射唑来膦酸（4mg，根据肌酐清除率调整剂量）加皮下注射安慰剂（n = 1 020）治疗，每4周重复治疗。强烈推荐所有患者每天服用钙片与维生素D补充剂。主要研究终点是到首次发生骨相关事件的时间。结果显示，与唑来膦酸相比，地诺单抗延长了首次发生骨相关事件的时间（HR = 0.82，95% CI = 0.71～0.95，P = 0.01），延长了首次和以后（多次）发生骨相关事件时间（HR = 0.77，95% CI = 0.66～0.89，P = 0.001）。两组的OS、疾病进展以及不良事件和严重不良事件的发生率相似。唑来膦酸组肾脏不良事件和急性反应较多，地诺单抗组发生更多的低钙血症，两组的ONJ发生率较低（地诺单抗组2.0%，唑来膦酸组1.4%，P = 0.39）。提示在延迟或预防骨相关事件方面，地诺单抗治疗乳腺癌骨转移患者的疗效优于唑来膦酸，且耐受性好，皮下注射方便，无需监测肾功能。

2010年11月19日美国FDA批准地诺单抗用以预防肿瘤转移并且骨质损害的肿瘤患者，不包括多发性骨髓瘤或其他血液系统肿瘤患者。欧盟于2011年7月19日也批准地诺单抗用于治疗实体瘤合并有骨转移的成人患者，但同样不适用于血液肿瘤。

地诺单抗的推荐用法是120mg，每4周皮下注射1次。地诺单抗的耐受性良好，不良反应有头痛、皮疹、恶心、腹泻、肌痛、疲劳、低磷血症和低钙血症等。关节痛、乏力、急性反应的发生率较低，但低钙血症的发生率较高。使用地诺单抗发生的常见严重不良反应是呼吸困难，导致停药的常见不良反应是骨坏死和低钙血症。说明书没有根据肾脏安全性进行剂量调整的规定。ASCO指南提出：对于血清肌酐清除率<30ml/min或正在接受透析治疗的患者，如果接受地诺单抗治疗，推荐密切监测是否出现低钙血症（表63-1）。

表63-1　2011年版ASCO指南摘要

目前，对于肿瘤治疗引起的骨质丢失（CTIBL）的治疗一直局限于口服和静脉注射双膦酸盐。有研究开始探索地诺单抗用以保护癌症患者的骨健康。