乳腺癌骨转移骨修饰剂应用：双膦酸盐(乳腺肿瘤学 乳腺癌骨转移的处理)

美国临床肿瘤学会（ASCO）在2000年首先公布了乳腺癌患者双膦酸盐使用的指导原则，ASCO在2003年对该指导原则进行了更新。更新版中涉及新的药物类型，其中包括破骨细胞抑制剂地诺单抗，以及其他将来可能应用于临床的药物。并在2011年版指导原则中使用了骨修饰剂（bone-modifying agent, BMA）这一名词。BMA包括双膦酸盐及地诺单抗。

双膦酸盐的作用机制及适应证

（1）作用机制：双膦酸盐是焦磷酸盐分子的稳定类似物，可抑制破骨细胞的成熟，并抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，还抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。

（2）双膦酸盐的适应证：肿瘤引起的高钙血症；骨痛；骨质疏松症，预防骨折；治疗乳腺癌骨转移，预防和治疗其引起的骨相关事件；多发性骨髓瘤骨质溶解。

双膦酸盐的分类

目前临床上常用的双膦酸盐类分为3代，主要是由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链有所不同，因此药物的临床活性和功效有所不同。

1．第一代双膦酸盐

以氯屈膦酸盐为代表，较早应用于临床，2003年至今尚无氯屈膦酸在转移性骨病变应用的新文献。用法：氯屈膦酸二钠，口服1 600mg/d，整粒吞服，建议单次用药。该药主要经肾脏清除，因此要摄入足够的水，并且在服药同时不能服用与含有钙或其他二价阳离子的牛奶、食物或药物，因为它们会减少氯屈膦酸盐的吸收。氯屈膦酸二钠是一种低毒性的口服双膦酸盐，服用方便，在欧洲各国和加拿大获准应用，目前在美国尚未通过FDA批准。

2．第二代双膦酸盐

包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物。用法：帕米膦酸二钠60～90mg/3～4周，静脉滴注时间>2小时。不良反应多为轻度和一过性，最常见不良反应是无症状性低钙血症和发热，用药后应监测血清电解质水平。阿仑膦酸钠10mg，口服，每日1次，在早餐前30分钟用温水200ml送服。老年或伴有轻度至中度肾功能不全的患者（肌酐清除率35～60ml/min）不需调整剂量。不良反应较轻，因会引起食管不良反应（食管动力障碍、食管炎、食管糜烂等），用药后避免躺卧。

3．第三代双膦酸盐

包括唑来膦酸和伊班膦酸，作用和疗效进一步提高。用法：唑来膦酸4mg/3～4周，静脉滴注时间>15分钟。伊班膦酸钠6mg，静脉滴注>2小时，负荷剂量是6mg/d，连续3天静脉滴注，以后每3～4周常规使用1次。这两种药物的常见不良反应是发热，多数很快消失，不需处理。伊班膦酸可能在胃肠道不良反应方面略高于唑来膦酸或安慰剂，在关节痛方面高于安慰剂。在用药过程中应监测血清钙、镁、磷及血清肌酐的水平。

（1）唑来膦酸：近年来进行了多项大型、多中心临床试验，唑来膦酸获得了较好的研究数据。ABCSG-12研究共入组1 803例绝经前雌激素受体阳性的I、Ⅱ期乳腺癌患者，接受戈舍瑞林加他莫昔芬或阿那曲唑的同时辅助使用唑来膦酸（4mg，每6个月1次）。最新84个月随访结果显示，唑来膦酸组DFS风险显著降低32%（HR = 0.68，P = 0.008），DFS优于单用内分泌组（HR分别为0.67和0.68），能够减少局部复发、远处转移及对侧乳腺癌的发生，并降低死亡风险（HR = 0.67，P = 0.09），提示双膦酸盐类可能同时具有抗肿瘤作用。唑来膦酸组出现较多的骨关节疼痛和发热等不良反应，但无下颌骨坏死和肾衰竭的病例。

AZURE研究入组了3 360例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者，在辅助治疗期间随机给予唑来膦酸4mg静脉注射，每3～4周1次×6次，然后每3个月1次×8次，每6个月1次×5次。研究发现，使用与不使用唑来膦酸组的总体人群与绝经前亚组患者的DFS和OS没有显著差异。但亚组分析显示，唑来膦酸可有效改善绝经后患者的OS及降低DFS事件发生率，低雌激素水平患者使用唑来膦酸可改善DFS。

ZO-FAST试验入组1 065例激素受体阳性、BMD T值≥—2的绝经后，或因为卵巢切除、化疗或LHRH治疗导致闭经的早期乳腺癌患者。患者接受来曲唑治疗5年，随机分为立即给予唑来膦酸治疗（4mg，每6个月1次），或在BMD T值降至<—2或发生非创伤/无症状骨折后再接受治疗。结果显示，与延迟治疗组比较，初始治疗组DFS提高34%和绝对获益提高3.6%（91.9%对比88.3%），局部和远处复发及对侧乳腺事件均减少；绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗初始使用唑来膦酸也可显著提高DFS（HR = 0.63），显著延长OS（HR = 0.50），并改善骨密度。

基于这两项研究结果，有研究者认为，唑来膦酸可能在雌激素水平较低的环境下有抗肿瘤作用。2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南对乳腺癌的辅助治疗推荐如下：对接受辅助内分泌治疗的绝经前和绝经后女性患者，可应用唑来膦酸进行辅助治疗（证据级别Ⅱ级，推荐级别B级）。

（2）伊班膦酸：口服伊班膦酸已被美国FDA获准用于绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗，但至今仍未批准用于乳腺癌骨转移的治疗。口服给药和静脉给药的伊班膦酸已经用于一些其他国家。2011年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了德国GAIN研究中期结果，共入组3 023例乳腺癌妇女，观察剂量密集型表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺序贯化疗，以及表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇联合卡培他滨，同时辅助使用伊班膦酸钠的疗效。结果显示，伊班膦酸钠组患者的3年DFS为87.6%，对照观察组为87.2%（P = 0.59）。两组的3年OS也相似，伊班膦酸钠组和观察组分别为94.7%和94.1%，P = 0.80。所有亚组分析中，两组DFS无差异。

多项大型临床试验结果表明，帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸和地诺单抗4种药物均能减少骨相关事件、出现骨相关事件的时间和骨发病周期率（指将总观察期分成每12周，计算每12周内新的骨并发症的次数）。

2011年美国肿瘤临床实践指南进行更新，指出只对伴有骨转移的乳腺癌患者推荐使用骨修饰剂治疗；推荐每3～4周使用帕米膦酸二钠90mg，静脉滴注>2小时，或者每3～4周使用唑来膦酸4mg，静脉滴注>15分钟。目前并无充足的证据能够证明哪种骨修饰剂更好。

双膦酸盐应用的相关注意事项

（1）每次给药前需要监测血清肌酐，对于血清肌酐清除率>60ml/min的患者，双膦酸盐的给药剂量、滴注时间和给药间期不需进行调整。唑来膦酸药物说明书推荐根据肌酐清除率给予较低的起始剂量（3.0～3.5mg）。

（2）如果患者存在说明书中定义的肾功能损害，则不应使用帕米膦酸和唑来膦酸。一旦血清肌酐降回至基线的10%以内，可重新开始治疗。重新开始唑来膦酸治疗需要应用停药前的剂量。伊班膦酸与帕米膦酸和唑来膦酸的肾安全性不同，但目前没有比较三者肾安全性的数据，也缺乏骨修饰剂的长期安全性数据。

（3）颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw, ONJ）是指接受口服或静脉给药的双膦酸盐治疗8周之内，且合并或不合并颅面放疗的患者，口腔上颌面和下颌面区域不愈合，骨暴露坏死。ONJ是静脉注射双膦酸盐和地诺单抗的一种非常严重的不良反应。临床试验报道的发生率通常在1%～2%。ONJ的风险因素包括双膦酸盐的类型和持续时间，ONJ发生的风险随药物的有效性增强（唑来膦酸）和药物持续时间延长而升高。ONJ发生的发病率和病因学仍不清楚，目前正在研究中。虽然目前缺乏骨修饰剂使用过程中减少ONJ的方法，但是指南推荐根据说明书使用此类药物。

（4）所有患者在初始使用骨修饰剂治疗前，均需进行牙科检查和合适的预防性牙科处理，保持良好的口腔健康。好的口腔卫生包括每餐后刷牙漱口和使用含氟口腔护理产品。用药后尽量避免侵入性牙科操作。

（5）如果侵入性牙科治疗难以避免，则需推迟骨修饰剂开始治疗的时间，等待牙槽骨完全修复。如果骨修饰剂治疗前有侵入性牙科治疗的指征，理想状态下及临床情况允许下，可推迟骨修饰剂治疗14～21天等待伤口愈合。

（6）关于骨修饰剂治疗转移性乳腺癌的理想持续时间。目前没有前瞻性随机对照试验支持骨修饰剂持续使用1年以上，特别是对于那些预期生存期>1年的患者。也没有比较骨修饰剂治疗时间的新的前瞻性研究结果。临床试验中，治疗持续时间从较短的12周（地诺单抗早期临床试验）、96周（双膦酸盐），至最长的34个月（地诺单抗Ⅲ期临床试验），但这些试验对于骨修饰剂治疗后继续使用或停止、骨相关事件发生率的改变、双膦酸盐持续使用还是脉冲式使用，尚没有提供数据。另外，前瞻性研究数据的缺乏导致难以明确长期使用双膦酸盐的毒性，难以平衡风险与获益。

（7）局部双膦酸盐的药物浓度和保留时间取决于个体骨表面的细胞状态，这受骨细胞转换率的影响，也受到双膦酸盐治疗和肿瘤本身的影响。没有新的数据，因此目前仍推荐3～4周的治疗间期。

（8）如果出现骨痛，需要在骨修饰剂治疗的同时接受目前标准的镇痛治疗。骨修饰剂是疼痛控制的辅助治疗。唑来膦酸、帕米膦酸以及伊班膦酸均能降低疼痛评分（基于简要评分量表）和感觉麻木。

（9）骨转移相关生物标记：研究显示，骨吸收标记升高的骨转移患者发生骨相关事件的风险较高、预后较差。抑制破骨细胞可使骨吸收标记水平降低，甚至降至正常。目前研究较多的标记有：I型胶原N肽、I型胶原C肽、骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、I型胶原氨基末端肽。主要研究目的是监测、预测骨转移的价值（包括骨痛降低）和诊断准确性。

有研究报道代替破骨细胞活性的骨代谢标记与骨相关事件风险之间的关系，结果显示两者之间有关。有报道显示骨修饰剂使用后骨吸收或合成的指标下降，但目前尚未有将骨相关事件作为主要研究终点的随机对照试验研究报道，也没将生物标记推广应用于临床。在证实生物标记的有效性之前，不能将生物标记作为骨修饰剂治疗的监测指标，也不能用于诊断、预测骨相关事件。因此，目前没有推荐的监测骨修饰剂的生物标记。

（10）一些骨修饰剂的临床试验将钙和维生素D作为补充治疗的一部分，但目前的证据还不足以将钙和维生素D作为补充治疗推广。维生素D的理想浓度仍不清楚，在不同的年龄、临床状态也不同。由于缺乏相关的数据，指南建议如果没有补钙和补充维生素D的禁忌证，接受骨修饰剂的乳腺癌患者应该常规接受钙和维生素D的补充治疗，剂量和给药间期与临床试验中的相同，能够降低抑制破骨细胞引起的低钙血症。

尚需解决的问题

下一步需要对乳腺癌骨转移患者的管理，包括骨修饰剂给药时间和给药间期方面进行深入研究。目前已有针对双膦酸盐起始治疗时间、停药时机和给药间期改变的相关研究，但到目前为止，尚没有数据显示对临床疗效有影响的结果。以后的临床试验需要包括骨修饰剂脉冲式给药方法。另外的临床数据还包括反映骨相关事件的预测指标、患者个体化风险/获益模型的计算以及骨修饰剂不同给药间期的比较，了解相关临床预后，如骨相关事件、出现骨相关事件的时间、疼痛和不良事件等。

乳腺癌患者，特别是没有骨转移的Ⅳ期患者能否从骨修饰剂中获益是下一步临床试验需要解决的问题。对性别、ER/PR状况、HER-2状况、民族和种族、之前是否有骨相关疾病、内脏侵犯等进行分层分析，寻找与骨修饰剂相关的因素。

此外，需要对地诺单抗和其他新的骨修饰剂、治疗和监测疗效相关的生物标记、钙和维生素D补充治疗的有效性进行更多研究，对骨修饰剂和其他治疗时机等进行深入研究。此外，虽然将ONJ定义为骨修饰剂相关的不良反应已经多年，但骨修饰剂相关ONJ的预防和治疗方法仍不清楚。一些正在进行的临床试验也在收集关于ONJ的发生、风险因素和治疗相关的数据。