乳腺癌曲妥珠单抗靶向新辅助治疗循证医学研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

MDACC

目的　该试验旨在明确紫杉醇序贯蒽环类药物的新辅助化疗方案基础上联合每周曲妥珠单抗治疗是否可较单纯新辅助化疗提高HER-2阳性可手术乳腺癌患者的病理完全缓解率（pCR）。

日期　第一批2001-06～2003-10；第二批2004-02～2005-05。

设计方法　该试验是Ⅲ期、前瞻性、随机临床试验，将Ⅱ～ⅢA期HER-2阳性乳腺癌患者随机分为以下两个治疗组。单纯新辅助化疗组（P→FEC组）：紫杉醇225mg/m2第1天，24小时持续静脉滴注，每3周1个疗程，共4个疗程；序贯氟尿嘧啶500mg/m2第1、4天+表柔比星75mg/m2第1天+环磷酰胺500mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程。新辅助化疗联合曲妥珠单抗组：新辅助化疗方案同P→FEC组；曲妥珠单抗首剂4mg/kg，此后2mg/kg每周维持，共治疗24次；自紫杉醇第1个疗程开始前1天给予曲妥珠单抗治疗，以监测患者是否在注射后会出现不良反应，若第1个疗程后未出现不良事件，则此后曲妥珠单抗与紫杉醇同一天注射。

入组情况　该试验第一阶段共入组42例患者，其中单纯新辅助化疗组和联合曲妥珠单抗组分别有19例和23例。2003年10月，数据监察委员会（Data Monitoring Committee, DMC）对研究结果进行分析后发现，已有充分证据表明联合曲妥珠单抗治疗可显著提高患者的pCR。为避免违反伦理，DMC要求中止单纯新辅助化疗组的继续入组，并于第二阶段在联合曲妥珠单抗组中追加了22例患者。

研究终点　主要研究终点为乳腺和淋巴结的pCR、DFS，次要研究终点为安全性（包括心脏毒性）。

统计方法　卡方检验。

结果　在入组42例患者后发现，联合曲妥珠单抗组的pCR较单纯新辅助化疗组显著增高（65.2%对比26.3%，P = 0.016）。同时，曲妥珠单抗组的乳腺残留肿瘤较对照组明显减小（P = 0.01），但两组的淋巴结残留病灶无显著差异（P = 0.25）。经过36.1个月的中位随访，曲妥珠单抗组的DFS较对照组明显改善（P = 0.041），3年DFS率分别为100%和85.3%。此后再入曲妥珠单抗治疗组的22例患者pCR达到54.5%。这些患者的中位随访时间为16.3个月，截至数据分析时尚无患者出现复发。将两个阶段入组的患者进行合并分析后显示，联合曲妥珠单抗治疗者的pCR达60%，其1年DFS的95% CI=92%～100%。

在治疗开始前，第一阶段入组曲妥珠单抗和单纯新辅助化疗的患者以及第二阶段入组患者的中位LVEF均为65%。化疗6个月以后，这3组的中位LVEF分别为65%、60%和60%。在单纯新辅助化疗组中，有1例患者出现急性心肌梗死，LVEF降至35%，其有高血压病、糖尿病以及二尖瓣反流病史。截至数据分析时，第一阶段入组的曲妥珠单抗组无1例患者出现心功能不全。而第二阶段入组的患者中有1例在治疗开始前行基线心电图检查时发现房性心律失常和左束支传导阻滞，并在治疗结束后出现纽约心脏协会（NYHA）心功能评价标准I级心功能不全。

结论　虽然样本量较小，但仍能提示在新辅助化疗中加用曲妥珠单抗可显著提高HER-2阳性的pCR，而且无严重的心脏毒性。

文献出处　J Clin Oncol, 2005,23（16）:3676-3685.

Clin Cancer Res, 2007,13（1）:228-233.

NOAH

目的　该试验旨在HER-2阳性局部晚期或炎性乳腺癌患者中比较新辅助化疗联合曲妥珠单抗序贯辅助曲妥珠单抗与单纯新辅助化疗的疗效。

日期　2002-06～2005-12。

设计方法　该试验是Ⅲ期、随机、开放的国际多中心临床试验，将HER-2阳性局部晚期或炎性乳腺癌患者随机分为以下两个治疗组。新辅助化疗EP→P→CMF联合曲妥珠单抗组：多柔比星60mg/m2+紫杉醇150mg/m2第1天，每3周1个疗程，共3个疗程；序贯紫杉醇175mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程；序贯环磷酰胺600mg/m2+甲氨蝶呤40mg/m2+氟尿嘧啶600mg/m2第1、8天，每4周1个疗程，共3个疗程；新辅助化疗同时联合曲妥珠单抗，首剂8mg/kg，此后6mg/kg维持，每3周1个疗程，共10个疗程；曲妥珠单抗与CMF联合时，亦可每4周1个疗程；手术结束后继续给予曲妥珠单抗治疗，共1年。单纯新辅助化疗组：新辅助化疗EP→P→CMF方案同曲妥珠单抗组。另外，由于当时罕有前瞻性试验比较HER-2阳性与HER-2阴性患者接受治疗后的预后情况，因此该试验还设立了HER-2阴性平行观察组，其入组标准与HER-2阳性患者相同，并且接受的新辅助化疗方案也相同，但不给予曲妥珠单抗治疗。

入组情况　该试验共入组334例患者，其中HER-2阳性患者在曲妥珠单抗组和单纯新辅助化疗组分别有117和118例，HER-2阴性患者为99例。

研究终点　主要研究终点为EFS，次要研究终点为乳腺pCR、总pCR（乳腺和腋窝）、总临床缓解率、心脏毒性、所有患者的生存期、HER-2阴性患者的EFS。

统计方法　该试验中疗效分析采用ITT原则，双侧显著性检验。

结果　经过3.2年的中位随访，结果发现在HER-2阳性患者中曲妥珠单抗组的EFS显著优于单纯新辅助化疗组（3年EFS: 71%对比56%，HR=0.59，P = 0.013），但两组的OS并无显著差异（3年OS: 87%对比79%，HR = 0.62，P = 0.114）。HER-2阳性患者中单纯接受新辅助化疗组的EFS与HER-2阴性患者相似，HER-2阴性患者的3年EFS和OS分别为67%（95% CI = 56%～75%）和86%（95% CI = 77%～92%）。HER-2阳性患者中曲妥珠单抗组的乳腺pCR（43%对比22%，P = 0.000 7）、总pCR（38%对比19%，P = 0.001）和总临床缓解率（87%对比74%，P = 0.009）均显著高于单纯新辅助化疗组。而HER-2阳性患者中单纯新辅助化疗组与HER-2阴性患者相比均无显著差异。

另外，3组不良事件发生率极为相近，且曲妥珠单抗组的3～4级非心脏毒性事件并未见增加。虽然曲妥珠单抗组有较少患者的LVEF在研究阶段保持正常水平，但其LVEF下降均为1级。而在治疗和随访阶段，曲妥珠单抗组中仅有2例患者出现2级LVEF下降（无症状），另有2例患者出现3级可逆性LVEF下降（充血性心力衰竭，NYHA标准Ⅲ级）。

结论　对于HER-2阳性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，应在新辅助化疗期间推荐联合曲妥珠单抗治疗，并应在辅助治疗阶段继续曲妥珠单抗治疗，不仅可显著提高患者的pCR，其预后也明显改善。需注意的是，该试验对照组在术后辅助治疗阶段并未使用曲妥珠单抗治疗，其结果仍不能回答在新辅助和辅助治疗阶段均加用曲妥珠单抗与仅在术后接受曲妥珠单抗辅助治疗相比能否提高HER-2阳性患者生存率这一重要问题。

文献出处　Lancet, 2010,375（9712）:377-384.

GeparQuattro

目的　该试验旨在HER-2阳性乳腺癌患者中评估曲妥珠单抗联合蒽环类/紫杉类新辅助化疗的疗效及安全性。

日期　2005-08～2006-11。

设计方法　该试验是Ⅲ期、随机、开放的多中心临床试验，对可手术但肿块较大或局部晚期乳腺癌患者在术前给予EC方案（表柔比星90mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天，每3周1个疗程）新辅助化疗4个疗程后，将其随机分为以下3个治疗组。EC→T组：序贯多西他赛100mg/m2第1天，每21天1个疗程，共4个疗程。EC→TX组：序贯多西他赛75mg/m2第1天+卡培他滨900mg/m2每天2次第1～14天，每21天1个疗程，共4个疗程。EC→T→X组：序贯多西他赛75mg/m2第1天，每21天1个疗程，共4个疗程；序贯卡培他滨900mg/m2每天2次第1～14天，每21天1个疗程，共4个疗程。

对于HER-2阳性患者，在EC方案化疗第1个疗程第1天起联合曲妥珠单抗治疗，首剂8mg/kg，此后6mg/kg维持，每3周1个疗程，直至新辅助化疗结束。术后继续给予曲妥珠单抗治疗，方案同前，治疗总疗程为1年。而HER-2阴性患者仅接受化疗。

入组情况　该试验共入组1 509例患者，其中HER-2阳性和HER-2阴性患者分别有445例和1 050例接受治疗。

研究终点　主要研究终点为pCR，次要研究终点为保乳率、临床和病理缓解率、不良反应、依从性、基线因素对病理缓解的影响。

统计方法　双侧Pearson卡方检验。

结果　与HER-2阴性患者相比，HER-2阳性患者中炎性乳腺癌、淋巴结阳性、激素受体阴性、细胞学分级3级、非小叶癌更为多见。HER-2阳性和HER-2阴性患者的pCR分别为31.7%和15.7%。在HER-2阳性患者中，EC→T组、EC→TX组和EC→T→X组的pCR分别为32.9%、31.3%和34.6%。在EC方案化疗4个疗程后病灶无变化的患者中，HER-2阳性者的pCR是HER-2阴性者的5倍（16.7%对比3.3%）。HER-2阳性与HER-2阴性患者的保乳率相仿（63.1%对比64.7%）。在154例接受全乳切除术的HER-2阳性患者中，19.5%在手术前达到临床完全缓解，20.8%达到pCR。HER-2阳性患者中有1例在第5个疗程化疗时出现不明原因死亡，HER-2阴性患者中则有5例因败血症（4例）和疾病进展（1例）而死亡。与HER-2阴性患者相比，HER-2阳性患者的3～4级中性粒细胞减少性发热和结膜炎更多见。单纯化疗组和曲妥珠单抗组中各有2例患者分别发生充血性心力衰竭和心肌缺血。在治疗过程中，共有5例患者LVEF下降≤45%；曲妥珠单抗组中有2例患者的LVEF比基线值下降>10%。另外，单因素和多因素结果均发现，仅有激素受体阴性是pCR的独立预测因子。

结论　该试验证实蒽环类/紫杉类新辅助化疗联合曲妥珠单抗可达到较高的pCR，同时临床上未见相关的早期不良反应。因此，对于需接受新辅助治疗的HER-2阳性患者而言，建议在新辅助化疗同时联合曲妥珠单抗。

文献出处　J Clin Oncol, 2010,28（12）:2015-2023.

J Clin Oncol, 2010,28（12）: 2024-2031.

TECHNO

目的　该试验旨在评估表柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇/曲妥珠单抗新辅助化疗HER-2阳性患者的疗效和安全性。

日期　2002-06～2005-08。

设计方法　该试验是Ⅱ期、开放、前瞻性的多中心临床试验，对入组的HER-2阳性乳腺癌患者在术前给予表柔比星/环磷酰胺序贯紫杉醇/曲妥珠单抗（EC→PH）的新辅助化疗，具体方案为：表柔比星90mg/m2+环磷酰胺600mg/m2第1天，每3周1个疗程，共4个疗程；序贯紫杉醇175mg/m2+曲妥珠单抗6mg/kg（首剂8mg/kg）第1天，每3周1个疗程，共4个疗程。患者在新辅助治疗结束后接受手术，术后辅助治疗与曲妥珠单抗继续同时使用。

入组情况　该试验共有243例患者登记，其中217例符合入组标准。

研究终点　主要研究终点为pCR，次要研究终点为安全性、依从性、乳腺病灶临床缓解、病理淋巴结状态、保乳率、DFS、OS、pCR与生存的关系。

统计方法　ITT。

结果　217例患者中有84例（38.7%）达到pCR，其中有49例（22.6%）患者的乳腺和腋窝淋巴结标本中既无浸润性癌也无非浸润性癌成分。患者的保乳率达到65%（141例）。经过41个月的中位随访，有48例患者出现复发，3年DFS为77.9%。达到pCR患者的3年DFS显著优于未达到pCR的患者（88.1%对比71.4%，P = 0.003 3）。多因素分析结果发现，仅pCR是DFS的独立预后因子（P = 0.013）。在治疗结束后的随访过程中，共有23例患者死亡，3年OS为89.4%。达到pCR患者的3年OS显著优于未达到pCR的患者（96.3%对比85.0%，P = 0.007）。多因素分析结果发现，pCR（P = 0.012）和激素受体状态（P = 0.034）是OS的独立预后因子。该试验中最常见的3～4级血液学毒性为中性粒细胞减少（48.4%）和白细胞减少（40.9%），但仅发生在新辅助化疗过程中。在术前和术后治疗过程中，3～4级贫血和血小板减少的发生率极低（≤3%）。8例患者出现心脏毒性反应：1例原因不明，1例充血性心力衰竭（2例均发生在术后曲妥珠单抗单药治疗的最后一个疗程），6例LVEF下降。

结论　新辅助化疗联合曲妥珠单抗并在术后继续维持曲妥珠单抗治疗可使HER-2阳性乳腺癌患者达到较高的pCR，并可改善其预后。而未达到pCR的患者则复发和死亡风险增高。

文献出处　J Clin Oncol, 2011,29（25）:3351-3357.

NeoALTTO/BIG 01-06

详见拉帕替尼新辅助治疗试验。

GeparQuinto/GBG44

详见拉帕替尼新辅助治疗试验。

NeoSphere

详见帕妥珠单抗新辅助治疗试验。