乳腺癌胸膜转移的诊断及治疗(乳腺肿瘤学 乳腺癌肺、胸膜转移的处理)

概述

乳腺癌胸膜转移可引起恶性胸腔积液。乳腺癌恶性胸腔积液的原因与转移灶胸膜受累有关，也是常见的临床问题。

胸膜腔是位于脏胸膜与壁胸膜之间的密闭腔室。其作用为润滑，使呼吸期间肺和胸壁的运动变得平滑。在生理状态下，胸膜区域有5～20ml的液体，其中包括血浆葡萄糖、电解质、蛋白浓缩物，并与血浆有相同的pH值。胸膜腔内的液体遵循流体静力学压力，从壁胸膜产生，被胸膜的静脉和淋巴通路重吸收。

当胸膜被肿瘤侵犯时即可产生恶性胸腔积液。恶性肿瘤引起毛细血管泄漏增加，导致液体产生增加，而正常的液体重吸收的血管通路阻塞。恶性胸腔积液的标志是蛋白水平比较高（超过30g/L），即渗出液。另外，葡萄糖水平通常较低，可能是因为葡萄糖被恶性肿瘤细胞所消耗。约有1/3恶性胸腔积液的pH值降低。乳腺癌患者，胸腔积液pH值较低者比那些pH值正常者的中位生存期较短。这表明乳腺癌胸腔积液pH值较低者其肿瘤的侵犯性更强、代谢更活跃。

总体来讲，肺癌是引起恶性胸腔积液的最常见原因，而乳腺癌是第二常见原因。但是对于女性来讲，乳腺癌是引起恶性胸腔积液的最常见原因。一项包括811例恶性胸腔积液患者研究的统计分析显示，有23%的胸腔积液由乳腺癌产生，而35%由肺癌产生。另一项研究显示，女性恶性胸腔积液患者中37%由乳腺癌引起，20%来自泌尿生殖系统恶性肿瘤（大部分是卵巢癌），15%来自肺癌。

胸腔积液可以发生在原发性乳腺癌的同侧或对侧，这可能与胸腔积液的产生机制有关。对侧胸腔积液可能主要由肿瘤血源性播散引起，而同侧胸腔积液可能是由肿瘤血源性播散或通过胸壁直接浸润。在一项系列研究中，83%的胸腔积液是同侧的，9%是对侧的，6%是双侧的。另一项分析显示，48%是同侧的，42%是对侧的，10%是双侧的。虽然研究结果不同，很明确的是一些乳腺癌患者的胸壁复发，肿瘤是通过胸壁浸润到胸膜而导致恶性胸腔积液。同样的，内乳淋巴结大量受累也偶尔成为引起恶性胸腔积液的原因。

乳腺癌胸膜转移很少作为乳腺癌的首发就诊原因，主要发现于原发性乳腺癌诊断之后，在转移性疾病发生的某个时候。首次诊断乳腺癌至发生胸膜转移的时间为20～42个月，在达20%的患者中胸膜是转移的唯一首发站。乳腺癌胸膜转移的中位生存期与乳腺癌其他部位转移大体一样，为1～2年。

乳腺癌胸膜转移的症状主要为气短、咳嗽和疼痛。气短主要是因为通气/血流比不匹配。受影响的肺持续从肺动脉系统接受去氧血液，而且因为胸腔积液的出现，肺可能不会随着吸气和通气膨胀。

诊断

影像学检查如胸部X线、CT和B超检查对于诊断乳腺癌胸膜转移胸腔积液都有帮助。胸腔积液量0.3～0.5 L时，X线检查仅见肋膈角变钝，更多的积液显示有向外侧、向上的弧形上缘的积液影。平卧时积液散开，使整个肺野透亮度降低。液气胸时积液有液平面。大量积液时整个患侧阴暗，纵隔推向健侧。积液时常边缘光滑饱满，局限于叶间或肺与膈之间，超声检查有助诊断。B超可探查胸液掩盖的肿块，协助胸腔穿刺的定位。CT检查能根据胸液的密度不同提示判断为渗出液、血液或脓液，尚可显示纵隔、气管旁淋巴结、肺内肿块以及胸膜间皮瘤及胸内转移性肿瘤。CT检查胸膜病变有较高的敏感性与密度分辨率，较易检出X线平片上难以显示的少量积液。

胸腔穿刺术可以抽胸腔积液来进行细胞学诊断。通常来讲，应该取100ml或更多的积液用来诊断。离心越多的液体，越有可能发现恶性细胞。胸腔积液细胞学对诊断恶性胸腔积液很重要，但是其敏感度仅为30%～60%。所以，大部分患者需要进行有创的检查如胸腔镜胸膜活检。软式胸腔镜活检不仅可以抽胸腔积液，还可以进行胸膜活检来进行病理诊断及分子诊断。

一项研究显示，81%的乳腺癌胸膜转移患者细胞学检测可发现恶性细胞，胸膜活检又增加了6%的患者，即总诊断率为87%。

最近关于恶性胸腔积液的基因组学、转录组学、蛋白组学的研究已经有了进展。对于乳腺癌胸膜转移患者，检测人类乳腺珠蛋白mRNA表达、ER/PR及CA125不仅可以诊断恶性胸腔积液，还可以提供原发肿瘤的信息。

治疗

乳腺癌胸膜转移的治疗很棘手。乳腺癌胸膜转移成功的系统治疗包括化疗或激素治疗，会使胸腔积液消失。达到治疗效果的程度取决于患者对化疗的反应。即使治疗有效，激素治疗或化疗的疗效也很缓慢。总的来说，新诊断乳腺癌胸膜转移的患者对系统化疗的反应率大约是70%；之前治疗过转移性疾病的患者化疗反应率在10%～40%。激素治疗预计在70%的ER阳性乳腺癌患者中产生治疗反应，而ER阴性的患者仅有10%的治疗反应率。用系统治疗还是局部治疗取决于胸腔积液量的多少、患者的治疗依从性，还有系统治疗引起快速反应的可能性。

乳腺癌胸膜转移的局部治疗

乳腺癌胸膜转移的局部治疗主要是对胸腔积液的治疗，包括经皮胸穿刺放胸管间歇性引流胸腔积液、胸膜固定术、胸廓切开术加硬化剂治疗，以及局部胸膜治疗方法如胸腔内化疗、胸腔内热疗或基因治疗等。

1．胸膜固定术

胸膜固定术是指将硬化剂注入胸腔使脏层胸膜和壁层胸膜融合。如果两层胸膜表面融合，潜在的胸膜腔就可闭合，从而阻止液体的重新积聚。大部分药物是通过化学刺激胸膜使其融合。胸膜硬化术的成功，一方面依赖于保持胸膜腔干燥，使得脏胸膜和壁胸膜在灌注硬化剂及硬化剂刺激时互相接触；另一方面依赖于肺重新扩张使得脏胸膜和壁胸膜互相接触。肺重新扩张失败会导致肺塌陷。普遍观点认为如果患者预计生存期很短（短于1个月）或Karnofsky体能状态很差，不应行胸膜固定术。

硬化剂包括滑石粉、四环素或类似的抗生素、氮芥、博来霉素、聚维酮碘及硝酸银等。文献报道不同药物的反应率是不同的，这些疗效的差异可能由技术差异、肿瘤特征的差异和患者随访期长度差异所引起。不同肿瘤患者治疗反应率不同，甚至在乳腺癌患者中也可因为疾病的不同分期而影响治疗反应率。例如报道氮芥有25%～87%的硬化成功率，但在临床上氮芥很少应用。

滑石粉可以引起强烈的胸膜炎，也是应用广泛的硬化剂。根据Cochrane数据库和另一项系统回顾，滑石粉是成功率最高的硬化剂。在一项随机多中心研究中，Dresler等观察到粉状和浆状滑石粉的总有效率相同，但是发现在乳腺癌肺转移引起的胸腔积液中粉状滑石粉疗效优于浆状滑石粉。Manes等报道浆状比粉状滑石粉有更高的复发率。浆状滑石粉其潜在的缺点包括散布不一致、胸膜腔堆积及硬化不完全等。大部分关于滑石粉的研究是用外科方法，在全身麻醉或部分麻醉下胸腔镜或胸廓切开时灌注滑石粉。胸腔镜在完全排放液体、胸膜粘连松解，甚至喷洒滑石粉的分布上显示了优势。Weissburg等报道用胸腔镜灌注硬化剂达90%的成功率。一项研究比较了通过胸腔镜引导下胸管引流积液并灌注滑石粉、博来霉素与四环素，结果显示滑石粉具有优越性。

四环素作为硬化剂应用也很广泛，但报道的四环素反应率差别很大。其中有一项报道只有15%接受四环素的患者有完全反应率，而另外40%有部分缓解率（定义为患者在一些胸膜重新积累了胸腔积液，但是不需要重新胸腔引流）。而另一项研究报道完全缓解率为69%。多西环素（强力霉素）作为硬化剂已经在美国开始应用，它似乎是四环素的良好代替品。

博来霉素也是广泛应用的硬化剂。有报道在应用博来霉素30天后约有69%的完全反应率和12%的部分反应率。在90天的时候，54%的患者显示完全反应，4%显示部分反应。在仅为乳腺癌恶性胸腔积液的患者中，81%的患者显示30天反应率，63%的患者显示90天反应率，表明这是一个更有效的硬化剂。在一个比较博来霉素与四环素的随机试验中，有30%博来霉素治疗的患者及53%四环素治疗的患者硬化治疗90天后胸腔积液复发。这些结果表明，用博来霉素比四环素硬化治疗的患者有更长的控制期。

其他获得认可的硬化剂包括聚维酮碘或硝酸银。有研究显示它们甚至比滑石粉更有效。

2．胸管置入术

胸腔置管引流可以放出胸腔积液并灌注硬化剂，可以使壁层胸膜和脏层胸膜重新互相接触。当系统治疗对胸膜转移有效时应间歇性放胸腔积液才能维持疗效，否则胸膜积液很快又会重新累聚起来，通常是每天1～3 L。在临床中，胸腔置管附加引流瓶放胸腔积液直到每天液体引流量低于100～200ml。这通常要几天时间。适度的血管内利尿剂有时可以降低胸管引流量至理想水平。之后要经常拍胸片来评估引流完成情况，尤其是观察是否有小腔残留积液。小腔残留积液可能需要胸管调整位置或再加一条胸管。

3．其他治疗

像塞替派等化疗药物已经开始应用于胸腔内灌注治疗恶性胸腔积液，希望有直接的抗肿瘤效应，且能阻止胸腔积液的重新积聚。

一项关于应用基因治疗的研究报道应用腺病毒介导的干扰素β（IFN-β）治疗恶性胸腔积液的疗效及其安全性。还有应用抗血管内皮生长因子（VEGF）控制胸膜腔肿瘤生长作用的研究，采用腺病毒介导的贝伐单抗治疗恶性胸腔积液，这些开启了基因及分子治疗胸腔积液的大门。

乳腺癌胸膜转移的全身治疗

乳腺癌胸膜转移的全身治疗包括化疗和激素治疗。具体内容参见Ⅳ期乳腺癌的治疗。

乳腺癌胸膜转移胸腔积液推荐治疗策略：①乳腺癌胸膜转移是系统疾病，所有患者应该给予系统化疗；②对于体能状态较好的胸腔积液患者，推荐胸膜固定术；③滑石粉是胸膜硬化术的首选；④聚维酮碘或硝酸银等可作为滑石粉的替代品进行胸膜硬化术；⑤患者状态较差或出现肺塌陷，胸导管置入术是最佳选择。

（李　宁　王思愚）