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判断女性性早熟的检查与诊断依据(内分泌学 女性性腺疾病)

导语:判断女性性早熟的检查与诊断依据属于内分泌学下的女性性腺疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 判断女性性早熟的检查与诊断依据主题,主要讲述女性性早熟,性早熟,女性性发育等方面医学知识。

女性性早熟的诊断与鉴别诊断程序见下图。病史采集时,要追问是否误服避孕药,哺乳母亲是否服用避孕药,有无摄入含性激素的营养食品等情况,1~2个月前有否头部外伤史,以及有无产伤、抽搐、癫痫及感染等病史,是否有性早熟家族史。了解发病年龄、病程长短、进展快慢和生长情况,病程中有无头痛或视力障碍等。体查中要特别注意:

  1. 应记录身长(上部量与下部量的比例)、胸围、臀围、体重、脂肪的分布和体型的状态,记录性征发育的分期及外生殖器发育的情况。一般用乳腺发育约相当于骨龄11岁,月经来潮约相当于骨龄13岁来评价性腺发育情况。
  2. 全身检查还应注意McCune-Albright综合征、甲减、Silver综合征等所特有的体征,如皮肤色素斑、异常头颅外形,并注意有无神经系统异常的体征。检查皮肤时应注意皮肤色素改变、有无痤疮、毛发生长、皮脂分泌过多和有无男性化表现等。
  3. 腹部、盆腔检查,注意有无腹痛、腹部肿块等。

在随访过程中,要特别注意早期的和进展缓慢的亚临床颅内肿瘤存在的可能,脑部器质性病变所致的性早熟患儿,其内分泌改变和骨龄特征与特发性者相似,但颅脑CT、MRI、脑电图、脑电地形图、头颅X线等特殊检查有可能发现异常征象,在出现性征发育的前后或同时有颅内器质性疾病的相应症状和体征。

女性性早熟的诊断与鉴别程序

注:DXM:地塞米松;DHEAS:脱氢异雄酮硫酸酯;17-KS:17-酮类固醇;E2:雌二醇;↑:升高;↓:下降

性激素和促性腺激素测定提供诊断依据

性激素和促性腺激素的分泌有明显的年龄特点。2岁前,男、女儿童血FSH,女童血雌二醇和男童血睾酮含量皆较高,而2岁后明显下降,至青春期开始后再度升高。青春发育前男童血睾酮<1.75nmol/L,雌二醇<37.5pmol/L;女童睾酮<0.7nmol/L,雌二醇<75.0pmol/L。但常规的激素测定往往因误差大而误导诊断。

真性性早熟

真性性早熟时,LH、FSH升高,并有周期性变化。特发性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均升高,但界限重叠。DHEAS与实际年龄和骨龄的关系反映肾上腺功能初现,有助于真性性早熟的诊断(下表)。特发性真性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均较正常同龄儿升高,但由于正常高限与病理性低限有重叠,故其诊断参考价值较低。必要时应测定DHEAS、孕酮、17-羟孕酮和HCG。当促性腺激素正常而雌激素升高时应考虑卵巢或肾上腺肿瘤,若雄激素明显升高应考虑异源性HCG分泌综合征可能;血孕酮升高提示为黄体瘤。

女性血浆DHEAS正常值与骨龄的关系;注:DHEAS:脱氢异雄酮硫酸盐

常见性早熟的生殖激素变化;注:DHEAS:脱氢异雄酮硫酸酯;E2:雌二醇;↑:升高;—:无变化

假性性早熟

先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者尿17-KS和尿17-羟类固醇(17-OHCS)增加,肾上腺癌患者尿17-酮增加不能被小剂量地塞米松抑制。17-羟孕酮、11-去氧皮质酮、尿17-酮类固醇和尿17-羟类固醇对性早熟有鉴别意义。先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者,尿17-KS和尿17-羟类固醇(17-OHCS)增加,肾上腺癌不能被小剂量地塞米松抑制。

肾上腺功能早现与阴毛早现

属于青春期发育正常变异(normal variants of puberty)范畴,应与肾上腺皮质增生症及雄激素分泌瘤鉴别,前者仅表现为阴毛和腋毛早现,无其他性征发育,而后者伴有体毛增多,身高、体重迅速增长,骨龄提前、出现痤疮和嗓音变粗等。Neville等回顾总结了89例(女性7~9岁)阴毛早现的病因、35%伴有低体重,24%伴早熟、91%伴有体重增加,90%的阴毛早现者存在以上3个危险因素中的1个。因此,性早熟和SGA伴阴毛早现和超重/肥胖,而与出生时的体重或孕龄无关。

头颅X线/CT/MRI/骨龄是性早熟的常规检查

骨龄超过实际年龄2岁以上者考虑为性早熟,骨龄延迟者提示甲减。蝶鞍X线照片、眼底、视野检查等有助于了解有无颅内病变。性早熟的基本X线表现为骨骺提前出现、骺板过早融合、骨龄大于年龄。因骺板过早闭合致长骨粗短、骨皮质增厚、骨密度增高。颅骨板障可增厚,鼻窦和乳突过早发育,牙齿提前出现。偶可见喉软骨和肋骨过早钙化。如性早熟系继发于其他疾病的伴随征象(如Albright综合征),则会出现其他相应的伴随征象或骨骼畸形。X线检查发现鞍上钙化提示颅咽管瘤;松果体钙化并蝶鞍扩大、变形提示颅内肿瘤,颅内肿瘤可引起眼底视乳头水肿和头部CT和MRI检查可了解颅内病变,对于排除继发性真性性早熟有重要价值。对于鉴别肾上腺肿瘤及卵巢肿瘤也有重要价值。有人在用MRI诊断中枢性性早熟时,根据垂体上部表现凹面程度进行分级(1级明显凹陷、2级轻度凹陷、3级扁平、4级轻度凸出、5级明显凸出),认为垂体分级对青春期前期儿童性早熟诊断有重要价值,4级以上者应高度怀疑中枢性性早熟可能。

脑器质性病变时,脑电图和脑地形图常有异常改变。部分特发性性早熟的脑电图出现弥漫性异常,包括不正常的慢波伴阵发性活动以及尖波、棘波等改变。腹部和盆腔B超检查可了解肾上腺、卵巢和子宫大小及形态。

GnRH和氯米芬兴奋试验鉴别真性与假性性早熟

鉴别诊断的第一步是确定PP是否为GnRH依赖性。GDPP是由于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动而引起的性发育,2岁以下男孩的睾丸体积>4ml或长度>2.5cm提示存在睾丸受到了促性性激素的刺激,但LH受体活化性突变(睾酮中毒症)、HCG分泌瘤、肾上腺残留睾丸组织和DAX-1突变亦可引起轻度的睾丸增大。女性的青春期发育过程和表现与正常完全相同,只是年龄提前,最早表现是生长速度加快和乳腺发育。

GnRH兴奋试验

真性性早熟注射GnRH后30分钟即见LH、FSH较基础值增高2倍或更高,而假性性早熟和下丘脑-垂体-性腺轴功能尚未完全成熟的真性性早熟,无反应或反应低下。乳腺过早发育者,该试验的反应为FSH峰值明显升高,而LH反应不明显。一般认为中枢性性早熟,GnRH刺激后LH/FSH>1;而单纯性乳腺过早发育,LH/FSH<1。近年提倡应用亮丙瑞林兴奋试验(leuprolide stimulation testing)诊断性早熟。注射亮丙瑞林后,如果从基础雌二醇≥37pmol/L(10ng/L),LH≥0.3U/L升至峰值[LH≥5.0U/L,雌二醇≥ 184pmol/L(50ng/L)],可认为属于正常反应。在临床上,如果发现女孩存在性早熟的可疑表现,而随机血清LH和雌二醇水平降低,应该做亮丙瑞林(leuprorelin)兴奋试验。

GnRH依赖性PP以女性常见,高于男性3~23倍,并以特发性多见。其次见于kisspeptin-GPR54 系统的分子突变;再其次为中枢神经系统的疾病,如下丘脑血管瘤、脑肿瘤、脑发育缺陷、严重或创伤等。而男性的2/3是神经系统疾病所致,尤其是脑肿瘤(50%)。如果血清的基础LH>0.6U/L可以确立GnRH依赖性青春期发育提前(GDPP)的诊断,经过GnRH刺激后,LH的峰值>9.6U/L(男性)或>6.9U/L(女性)则更支持诊断(下表);长效的GnRH类似物可以替代GnRH的作用,切点值是2小时的LH峰值>10U/L(IFMA),GnRH刺激后的FSH测定对诊断无意义,但基础水平被明显抑制提示GDPP;血清睾酮和雌二醇升高分别是男性或女性青春期发育提前的良好指标,但血清雌二醇降低不能排除女性青春期发育提前的诊断。相反,雌二醇升高而LH明显降低强烈支持非GnRH依赖性青春期发育提前;男性青春期发育提前者还应测定HCG、TSH、FT4和肾上腺雄激素及其代谢产物。

提示GnRH依赖性青春期发育提前的血清LH切点值

注:测定血清LH峰值的方法是应用100μg的GnRH静脉注射,于注射后不同时间采血,方法为IFMA(immunofluorometric method)

氯米芬兴奋试验

对判断下丘脑-垂体-性腺轴成熟与否有一定价值,但目前已较少应用。试验前测定FSH、LH基础水平,随后服用氯米芬100mg,连续5天,第6天复测FSH、LH后,若较基础值升高50%,说明下丘脑-垂体-性腺轴成熟。有助于鉴别真性与假性性早熟。儿童的氯米芬用量酌减。