复发转移性乳腺癌的综合治疗(乳腺肿瘤学 复发转移性乳腺癌综合治疗的评述)

多学科组成

复发转移性乳腺癌往往病情复杂多变，患者面临着生命的威胁，更需要多学科的综合治疗。国际专家组的多次学术研讨会议中都强调了多学科协作的重要性，目前认为多学科协作应包括肿瘤内科、肿瘤外科、肿瘤放疗科、影像诊断科、姑息治疗科、心理社会支持治疗等参与。在长期大量临床工作中，经常会看到忽视多学科的协作，过分强调单学科的治疗地位，从而贻误患者病情，给患者造成伤害。例如：不进行术前充分病情评估，贸然实施乳腺癌改良根治术，术后影像学检查发现患者已经广泛骨转移、肺转移、肝转移；不进行多学科协作会诊，设计综合治疗方案，对于多发性肺转移、肝转移、脑转移患者，仅仅进行病灶的外科切除或局部放疗；不注意新治疗药物、手段的知识更新，只给予患者应用20世纪七八十年代的陈旧药物方案治疗，从而贻误病情，导致患者转移复发；在没有明确患者绝经状态的前提下，给予患者芳香化酶抑制剂治疗，导致患者接受了无效治疗，不但耽误病情，还酿成患者妊娠的后果。

明确治疗目的

在完成转移性乳腺癌患者的转移范围评估和转移肿瘤的生物学信息采集以后，应尽快明确该患者的治疗预期目标。通常需要邀请患者及其家属的参与。临床医疗专家会根据患者的病情严重程度提出比较现实的治疗目标，包括对于局部复发、病灶转移积极治疗的选择，也包括较为严重转移、短生存的姑息支持治疗的选择。临床医师一定要积极采纳患者及其家属的建议，确立现实的综合治疗目标，以免让患者错失可能长期生存的机会，也避免患者接受过度治疗。

治疗方案的设计和实施

在明确转移性乳腺癌患者的治疗目标后，治疗方案的设计通常需要经验丰富的临床专家团队协作完成。方案制订的过程中要参考前期病史采集资料、影像学资料、肿瘤生物学指标，以及前期医患制订的治疗目标。具体参考指标包括内分泌治疗反应性、HER-2状态、月经状况、无病生存期、既往治疗的手段及疗效、肿瘤转移的部位和数目、患者的年龄、合并的基础疾病（包括主要脏器功能）、体质状况评分、是否需要快速的肿瘤或相关症状控制、患者的社会和家庭经济状况、患者的性格和心理类型、患者个人的治疗选择意向、患者所在地区可提供的医疗条件。

全身性解救治疗手段包括化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗几种治疗手段。“解救治疗跟着自己的疗效走”是一直坚持的晚期乳腺癌临床实践思路。因为客观存在的肿瘤病灶提供了可以准确评价每个治疗方案疗效的条件。在起始全身性治疗方案设计时，应遵循“优选既往未用过方案或者既往有效而非肿瘤进展因素中止的方案，次选既往用过但疗效未评价的方案，排除既往治疗无效的方案”。在解救治疗药物的选择时，一、二、三线药物的概念是相对的，如对于既往蒽环类辅助治疗后复发转移的患者，紫杉类、长春瑞滨乃至吉西他滨、卡培他滨、第三代芳香化酶抑制剂、针对HER-2阳性的曲妥珠单抗都可以用作第一选择，即所谓的一线治疗。其中一个或多个药物用作第一次解救治疗，其他自然就沦为二、三、四、五线治疗。因为不是每个药物解救治疗的疗效都可达到100%，20%～50%的临床缓解率对于每个患者都有可能出现有效、稳定、进展3种结果。开始选择哪一种药物并不重要，因为解救治疗的漫长过程，患者几乎都要用遍这些药物。重要的是如果选择某种药物，一定要用好它，量要用足，治疗时限要充分，疗效和不良反应的评价要科学、及时、准确。这里强调对于SD的理解，不少资料已经显示乳腺癌的SD≥6个月，等同于CR、PR对患者的生存贡献。但临床过程中，常常面临患者对SD的不满意。除了做好详尽的解释，首先临床医师本身要端正对SD的认知。特别是通过内分泌治疗取得SD，因为患者生活质量好更值得我们重视及珍惜，要尽量维持延长。“效不更方，无效必改”应是制订和更改方案的指导原则。笔者认为只有以下3种情况可以考虑更改治疗方案：其一，肿瘤进展；其二，药物毒性无法耐受，包括含蒽环类化疗方案已达到最大耐受剂量者；其三，经济无法维系。否则，任何的更改治疗方案都是值得商榷的。

2012年版NCCN指南已经就晚期复发转移性乳腺癌的治疗给出了基本的治疗思路。具体表述如下：全身性化疗目前多用于ER/PR阴性、进展期内脏转移、内分泌治疗耐受的复发转移性乳腺癌患者；内分泌治疗多用于ER/PR阳性、不伴有症状的内脏转移、骨或软组织或淋巴结复发转移性乳腺癌患者，即便是ER/PR阴性或者内分泌治疗耐受的患者，也可考虑参加内分泌治疗试验研究；分子靶向药物曲妥珠单抗、拉帕替尼主要用于HER-2阳性的患者。显然，上述的NCCN指南推荐还是线条型的，仅是一个基本轮廓，实际的临床实践要远远复杂得多。例如，解救化疗方案是联合还是序贯单药？内分泌治疗和化疗如何合理切换？分子靶向药物如何与化疗以及内分泌药物协同联合？

对于伴有症状的进展期内脏转移的复发转移性乳腺癌，如果患者年龄较轻或体质状况较好，两药联合化疗一般作为首选方案。因为，两药联合方案紫杉类+铂类、长春瑞滨+铂类、吉西他滨+铂类、紫杉类+吉西他滨、紫杉类+卡培他滨、长春瑞滨+卡培他滨等均有着50%左右的临床有效率、30%左右的SD，因此通常可获得多数患者的症状和肿瘤控制。但这些方案难以长期维系治疗，一般完成4～6个周期治疗后患者多不能坚持。笔者的治疗策略是将上述联合药物再拆解为单药应用，拆解后的单药紫杉类、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨多能将联合化疗的疗效最大可能地延长维持。对于激素受体阴性的骨转移患者，笔者也多选择卡培他滨、吉西他滨、紫杉类单药治疗策略，便于长期用药和维持。

对于ER/PR阳性、不伴有症状的内脏转移、骨或软组织或淋巴结复发转移性乳腺癌患者，内分泌治疗多为一线选择。由于该组患者多已在辅助治疗阶段用过他莫昔芬，则第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦多为主要选择。对于绝经前患者，卵巢功能去除或者抑制也是医患双方常常探讨的问题。笔者认为，如果经济上不是特别宽裕，双侧卵巢的切除去势应该作为该组患者的基本治疗选择，因为患者可能将要经历3～5种内分泌治疗方案，都需要卵巢功能去除。并且从1896年Beaton博士最早应用这一手段治疗晚期乳腺癌，双侧卵巢切除去势一直就是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的重要治疗手段。此外，氟维司群、孕激素、雌激素、丙酸睾酮等也是内分泌治疗的可选方案。

分子靶向药物在晚期乳腺癌治疗中的地位日益凸显，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比较可显著延长患者生存期，显示分子靶向药物解救治疗乳腺癌的时代已经到来。贝伐单抗联合紫杉类显著优于单药化疗的研究结果也显示贝伐单抗在晚期乳腺癌治疗中的重要地位。笔者联合应用曲妥珠单抗、拉帕替尼、贝伐单抗和化疗，目前在临床上获得不少精彩的治疗效果。

关于化疗、内分泌治疗、分子靶向药物治疗手段之间的切换，笔者的经验是在长期化疗导致患者骨髓储备下降、体质状况降低，而肿瘤基本稳定或控制的情况下，切换成毒性反应轻、“润物细无声”的内分泌治疗，可以在继续有效控制肿瘤的同时，给患者休养生息的机会，为可能再次面临的全身化疗提供必要的身心储备。笔者常常将化疗与内分泌治疗的相互切换比喻为提着重物的左右手，左手累了换右手，右手累了换左手，相互轮替，守护患者长期生存。目前化疗与分子靶向药物的协同或序贯应用也逐渐在临床上进行实践。但分子靶向药物多作为基础用药，化疗与分子靶向药物的协同应用应成为标准治疗选择。