双膦酸盐改善乳腺癌患者预后可能的作用机制(乳腺肿瘤学 双膦酸盐辅助治疗乳腺癌)

近年的研究发现，双膦酸盐除具有很强的抗破骨细胞活性外，还有不同程度的抗肿瘤作用，能够抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，抑制新生血管生成。唑来膦酸具有直接抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用，主要包括抑制肿瘤细胞黏附到细胞外基质蛋白，抑制肿瘤细胞增生和诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞迁移和侵袭，刺激人γδT细胞扩增，抑制血管生成。Ferretti等研究表明，静脉输注唑来膦酸能瞬时降低循环中重组人血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和基质金属蛋白酶-2的水平，发挥抗血管因子的活性，抑制肿瘤细胞的骨侵犯。Clézardin等研究表明，唑来膦酸影响肿瘤细胞的黏附、侵袭和增殖，以协同方式增强细胞毒药物的作用，具有抗肿瘤形成和免疫调节的作用。

乳腺癌患者术后应用唑来膦酸能显著减少播散肿瘤细胞数量

骨髓组织因其具有独特分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTC）的生存、生长并继续向其他部位转移提供了环境，因此乳腺癌术后残留的DTC主要存在于骨髓中，骨髓中的DTC被认为是骨或其他组织出现复发转移的根源。Janni等研究纳入726例乳腺癌患者，有15.4%患者在初步诊断后的第32个月检测到DTC，中位随访时间55个月时DTC阳性患者与DTC阴性患者相比，DFS、DDFS和OS均有显著性差异，提示DTC状态是DFS、DDFS和OS的预后标记。

Rack等研究表明，172例术后患者骨髓中均能检测到孤立肿瘤细胞（isolated tumour cell, ITC），每4周使用唑来膦酸（n=31）对比不使用唑来膦酸的对照组（n=141），经过6个月唑来膦酸治疗的患者ITC检出率降至13%，而对照组检出率为27%（P=0.099）。在随访过程中，骨髓是否存在ITC与疾病复发相关（P=0.05）。

Aft等研究检测了乳腺癌新辅助治疗阶段应用唑来膦酸对骨髓DTC的清除作用。纳入120例患者，随机分为每3周使用唑来膦酸4mg（n=60）和不使用唑来膦酸（n=60），持续1年时间，同时进行4个周期表柔比星（75mg/m2）联合多西他赛（75mg/m2）新辅助治疗以及2个周期表柔比星联合多西他赛辅助治疗。主要研究终点是3个月时可检测到DTC的患者数。3个月时共有109份骨髓标本参与分析。结果表明：基线检测时唑来膦酸组60例患者中有26例检出DTC，而对照组58例患者中28例检出DTC;3个月时使用唑来膦酸的患者56例中有17例检出DTC，未使用唑来膦酸的患者53例中有25例检出DTC（P=0.054）。

Solomayer等研究中纳入早期乳腺癌并且骨髓DTC阳性的患者96例，随机分为唑来膦酸联合全身辅助治疗组和仅用辅助治疗组（对照组）。在基线期和治疗12个月时进行DTC检测。结果表明：DTC阳性患者接受唑来膦酸治疗后转变为DTC阴性的患者比例与不用唑来膦酸组相比更多（67%对比35%，P=0.009）。12个月时，唑来膦酸组DTC平均值降低至0.5±0.8，而对照组DTC平均值降低至0.9±0.8。

双膦酸盐对骨髓微环境的作用

Aft等认为，从初始出现肿瘤细胞播散至转移灶建立之间的时间间隔可能达数年，在这个过程中骨髓为DTC提供了“藏身之处”，在骨髓中以休眠状态存活帮助DTC逃脱抗肿瘤治疗，成为治疗后复发转移的“种子”。骨髓对于DTC生存的支持作用可能由于肿瘤类型和肿瘤细胞播散机制而改变，如唑来膦酸可能就是通过改变骨微环境而降低DTC活性和数量。

Gnant等提出，骨髓中休眠状态的微小转移灶是肿瘤存在和复发的根源，而骨髓微环境为肿瘤细胞躲避全身抗肿瘤治疗提供了场所，改变骨髓微环境使其不利于肿瘤细胞存活是目前出现的预防肿瘤复发的重要手段。因此，改变骨髓微环境的药物如双膦酸盐可能对乳腺癌骨转移过程产生影响；双膦酸盐抑制破骨细胞介导的骨质吸收，因此抑制了促进肿瘤细胞生长、分化和骨转移瘤形成所必需的生长因子释放。目前评估双膦酸盐抗吸收作用是否能够抑制乳腺癌复发和骨转移形成的若干研究正在进行中。

综上所述，目前双膦酸盐临床前和早期临床研究结果表明，双膦酸盐具有多种直接和间接抗肿瘤作用，既可影响肿瘤细胞（种子），也可影响肿瘤细胞周围的微环境（土壤）。正在进行的研究将能够为双膦酸盐预防肿瘤复发的作用机制提供更多相关数据和结果。