噬血细胞综合征的实验室检查、诊断及鉴别(血液病学 噬血细胞综合征)

实验室检查

1.血象：多为全血细胞减少，以血小板减少为明显，白细胞减少的程度较轻；血小板数量的变化可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板上升；而在病情恶化时，亦首先见到血小板下降。

2.骨髓：骨髓在疾病早期为中度增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润，若考虑此病，应连续多次检查骨髓，以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞，主要吞噬红细胞，也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低，很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例可见大颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状，这可能是HLH一种特殊类型的淋巴细胞。恶性肿瘤患者骨髓中可以见到相应的肿瘤细胞，骨髓组织活检通过免疫组化等方法可能有助于明确诊断。

3.生化指标：可在疾病早期出现甘油三酯增多，脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高，高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时，脂蛋白胆固醇可恢复正常。转氨酶及胆红素可增高，其改变的程度与肝受累的程度一致。乳酸脱氢酶升高也很常见，如果显著升高，需要注意淋巴系统恶性肿瘤的可能。血清铁蛋白显著增高，目前已经列为诊断的重要指标。此外可有低钠血症和低白蛋白血症等。

4.凝血指标：疾病活动时常有凝血异常，血纤维蛋白原可显著降低，可以出现纤维蛋白原裂解产物（FDP）和D二聚体增高，此时需要注意合并DIC的可能。部分凝血活酶时间延长，肝功能受损时凝血酶原时间可延长。

5.脑脊液：细胞中度增多，一般为（5～50）× 10⁶/L，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，偶可见噬血细胞。脑脊液蛋白增高，糖降低。部分患者虽然有中枢神经系统临床表现，但脑脊液可能正常。

6.免疫学检查：HLH活动期常见下列因子增多，IL-1受体拮抗因子、可溶性sIL-2R（sCD25）、IFN-γ和TNF等。一些研究发现，细胞因子水平与HLH严重程度有关，可能是判断预后的有用指标。此外，HLH患者常有NK及T细胞活性降低。

7.影像检查：部分病人胸部X线片可见间质性肺浸润，肝脏和脾脏肿大可以通过B超或者CT明确。晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常，其如非特异性脑室周围白质异常、脱髓鞘、出血、萎缩或水肿等，有时可发现脑部钙化。

诊断

由于缺乏特异性实验室诊断方法，因此诊断HLH比较困难，为了减少误诊和漏诊，国际噬血细胞综合征2004年诊疗指南提出的诊断标准值得推荐。

符合下列两条之一即可诊断HLH：

1.分子生物学的诊断符合HLH（如PRF突变和SAP突变等）。

2.临床及实验室标准（符合下列8条中的5条标准）：

1. 发热；
2. 脾大；
3. 血细胞减少≥2系：血红蛋白＜90g/L、粒细胞＜1×10⁹/L、PLT＜100×10⁹/L
4. 空腹甘油三酯≥3mmol/L和（或）纤维蛋白原≤1. 5g/L；
5. 骨髓、脑脊液和淋巴结噬血细胞增多，没有恶性肿瘤的证据；
6. 铁蛋白≥500μg/L；
7. sCD25（sIL-2R）≥2400U/ml；
8. NK细胞活性减低或缺如。

一般在临床和实验室的8条诊断标准中，符合5条以上可以诊断HLH。需要强调的是，由于疾病的阶段性，初期患者往往不能表现出所有的特征，从而导致早期诊断困难，例如一些患者早期脾不大，骨髓中噬血细胞较少而不易检出。因此，动态地观察病情，多次多部位进行活组织检查有利于诊断的确立。

此外，其他一些临床表现也支持HLH的诊断，包括：

1. 脑脊液单个核细胞数增高和（或）蛋白增高；
2. 肝组织活检符合慢性肝炎；
3. 中枢神经系统症状、皮疹、淋巴结肿大和水肿；
4. 转氨酶及胆红素增高，血清白蛋白减少，低钠血症；
5. 极低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白降低；
6. 乳酸脱氢酶＞1000U/L。

鉴别诊断

首先需要区别原发性HLH与继发性HLH，特别是与病毒相关性HLH的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HLH有关，在家族性HLH患者，也常合并有病毒感染，而且家族性HLH也常由病毒感染而诱发。家族性HLH为常染色体隐性遗传病，有时缺乏阳性家族史，更增加了诊断难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HLH，而8岁后发病者，多考虑为继发性HLH。在2～8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HLH处理。上述所列的诊断标准并不能区分原发性和继发性HLH。

恶性组织细胞病（恶组）也是需要鉴别的疾病，二者在骨髓片上很难鉴别，但HLH要比恶组常见得多。而且近年来倾向于多数所谓“恶组”即T细胞淋巴瘤，这类淋巴瘤可能出现继发性HLH。如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，应首先考虑为恶性淋巴瘤继发HLH的可能。

HLH是一种综合征，符合条件都可以诊断为HLH，但由于其基础病因复杂，不同病因的治疗和预后存在较大差异，因此鉴别HLH的病因，是HLH鉴别诊断的最重要的工作。包括遗传性和继发性HLH的鉴别、继发性HLH中各种感染源、肿瘤性疾病和自身免疫病等的鉴别，均是临床极为困惑的问题，但同时也是指导治疗和判断疗效极为重要的。因此，需要临床医生综合利用现有的各种检查手段，例如EBV、CMV、组织学检查和细菌培养等方法进行细致的分析。另外，需要指出的是，在临床面对HLH患者时，可能出现各种病因相互纠缠的复杂情况，例如恶性淋巴瘤相关HLH在病程中可能同时发生CMV感染，因此需要临床医生对患者情况进行综合细致和动态的分析，随时修正诊断，最终方能找到根本的病因。