Paget骨病的病理与临床表现(内分泌学 代谢性骨病与软骨病)
本病的骨损害与骨肿瘤（尤其是多发性骨髓瘤）有许多共同特点，表现在：
- 病变局部的破骨细胞生成增多，骨吸收增强、加速；
- 导致破骨细胞数目增多和活性增强的原因相类似，都是过多IL-6和RANKL介导的结果；
- 病变的形态表现类似，而且Paget骨病易于并发骨肉瘤和其他骨肿瘤；
- 用二膦酸盐等药物治疗的效果较佳。只要能抑制破骨细胞的增生、分化和活性，就可达到控制骨病变之目的。
炎症与异常新骨形成引起骨内压增大与骨痛
病变部位的破骨细胞在病变初期数量急剧增加，众多的异形破骨细胞聚集于Haversian管、骨内膜面及骨小梁的表面，破骨细胞数目增多，细胞变大，细胞核显著增多（正常时约2～3个核，本病时常多达数十个核或100个核以上），骨吸收活性明显增强。病程一般延续十天左右，此间通过抗破骨细胞药物治疗可控制病情。骨形成增加，但形成的新骨结构异常，主要为不规则的和不成熟的交织骨，呈骨痂状。随着病程的发展，新骨被重吸收，此时的破骨细胞在形态上也有明显异常。电镜下可见细胞内的微丝（microfilament）形如网状，位于核的附近或细胞质中。破骨细胞内的微丝生成和聚集为本病的特征性表现，并认为这是病毒感染的征象。此外，有时还可见到包涵体或病毒（样）核壳。
在骨吸收部位有大量的成骨细胞聚集，骨形成亦相应增强。细胞内的粗面内质网、线粒体和Golgi发育良好。骨基质结构紊乱，可见大量的“嵌合样”外观的交织骨形成，黏合线不规则，基质与交织骨交替地混杂排列。骨小梁被破骨细胞侵袭，邻近吸收区的髓腔内有板层骨和交织骨形成的新骨带，偶尔可见血性囊肿，并出现含铁血黄素的巨噬细胞。该病累及的程度和部位具有明显的不均一性。常见多个部位受累，最常见的部位有骨盆、腰椎和股骨。95%以上的患者初期无明显症状，仅X线证实为Paget骨病。除骨折外，该病的发作具有隐袭性，30%的患者有长达10年的骨病症状，难以与其他骨关节疾病的骨病相区分。
多数患者临床表现不明显，当有并发症而进行X线检查或检测血ALP时才被意外发现。本病的常见主诉是骨痛，表现为局部病灶的固定性钝痛，呈烧灼感，常在夜晚发作或加重。偶尔出现锐痛或放射性疼痛。骨痛的机制不明，可能与骨膜膨胀或骨髓充血刺激感觉神经有关。疼痛也可能是并发症所致，如关节退行性变和钙化性血管周围炎等。负重可使下肢、脊椎和骨盆的疼痛加重。严重骨痛者在局部往往可发现体温上升、骨内压增大，伴疲劳无力甚至衰竭或嗜睡。早期的颅骨病变为额骨和枕骨的局部溶骨性病变，骨髓透过缺损的骨外板而使病变部呈紫红色，但无疼痛或其他症状。高钙血症和高钙尿症仅见于一些病变广泛和长期活动者，部分可能与合并原发性甲旁亢有关。有些患者因尿酸过多可导致高尿酸血症，出现肾石病。
Paget骨病累及骨骼达30%以上时，或单独累及颅骨时，可出现心排出量增加。重症者常并发心瓣膜钙化及相关病变。主动脉狭窄达30%，完全性房室传导阻滞、不完全性房室传导阻滞、束支传导阻滞和左室肥厚的发生率分别为11%、11%、20%和13%。重度颅底陷入时可伴有动脉“盗血”综合征。Paget 骨病患者的动脉硬化性钙化的程度与范围均明显比同龄正常人严重，Paget 骨病与动脉硬化存在一定的病理生理联系。
骨增生硬化与狭窄导致骨畸形伴听觉及骨关节功能障碍
破骨细胞开始减少，作用衰减；成骨细胞增多聚集在骨表面，形成新的板骨层，呈镶嵌图形。不整齐的锯状板层骨互相叠加，表明骨吸收和骨形成交替进行，无法保存完整的骨单位，邻近的骨髓逐渐为结缔组织所代替。
颅骨吸收阶段可持续多年，颅骨周径逐渐增大，可伴有感觉神经性听觉障碍。颅骨外板增生可引起颅底孔道变窄，压迫脑神经，其好发部位为颞骨岩部，故常合并听神经功能障碍，导致感觉性听力丧失、中耳骨化和慢性炎症等病变，或导致视乳头水肿、眼肌病变、突眼，视神经萎缩及失明。后期导致头痛、痴呆、脑干或小脑功能障碍。累及脊椎（主要发生在腰骶段）时，引起腰痛，与局部的骨损害、脊髓压迫性损伤、骨质疏松及脊椎关节炎症、硬脊膜外脂肪钙化、脊椎局部软组织增生、局部出血、脊椎骨折后的肉瘤样变性（sarcomatous degeneration）等有关；持续性腰痛的另一个原因是脊髓缺血，与病变形成过多的动脉侧支循环（称为动脉盗血综合征，arterial steal syndrome）有关。腰椎侧弯，脊髓受压，少数患者甚至逐渐出现下肢麻木乃至痉挛性瘫痪；波及颈椎可出现颈椎脱位，累及股骨和胫骨等下肢长骨可出现膝内翻、下肢外旋、胫骨向前向外弯曲、髋或膝关节活动明显受限；肢体长短不对称，关节变硬，张力增加，外伤后愈合困难，易形成骨折。骨盆骨病变早期的症状不明显，只是达硬化阶段才有耻骨加宽、髋臼内陷和髋关节活动受限。
骨皮质加厚，骨髓腔阻塞，新生骨硬而脆，股骨和胫骨常呈侧弯或前弯畸形；颅骨外板出现增生性硬化病灶，外形明显增大、畸形。骨盆受累可导致髋臼突出（髋关节内陷）。Paget骨病的骨代谢十分活跃，骨重建量可达正常的10倍以上（正常的骨重建单位约为10%或更少），病变骨和正常骨的结构分界明显。骨体积增加，常伴有微骨折和畸形，新生骨脆性增加，胶原纤维排列紊乱，板层结构不稳定，容易折断。从病程发展上看，同一病灶中上述3个阶段并非绝对分开，很多情况下同步或交错发生，少数病灶可有癌变。伴甲状旁腺功能亢进时，有不规则板层骨碎片，绕以纤维性骨炎，或有棕色瘤及囊性骨炎，但骨黏合线很少。骨折后的骨痂有板层骨结构及黏合线，但骨单位完整，新骨形成规则。
部分患者的病情反复并可恶性变
骨关节病变主要有关节畸形、退行性关节病变、软骨钙盐沉积、假性痛风、钙化性关节周围炎等。骨折有三种类型，即裂纹骨折、长骨断裂和椎体压缩性骨折。可在轻微外伤或无外伤情况下发生，骨折不愈合率达40%。骨病变畸形可能导致关节畸形，但Paget骨病本身很少侵犯关节软骨面；当骨畸形累及髋关节相邻部位时，因运动应力异常可导致关节异常磨损，软骨缺损，而下层出现假血管瘤样物，晚期出现髋臼内陷。膝关节也有类似情况，在远离病灶的部位可出现钙化。
多发性骨肉瘤样变性病变是Paget骨病的最严重并发症之一，病变可发生于任何部位，多见于老年病例。多数为骨肉瘤，亦可为纤维肉瘤或其他类型的肉瘤，继发性骨巨细胞瘤或合并骨巨细胞瘤者（多为良性，偶为恶性）少见。Paget骨病合并骨肉瘤（Paget骨肉瘤）主要发生于Paget骨病的老年患者伴多骨损害时。Paget骨肉瘤应与转移性骨肿瘤鉴别。Paget骨病患者发生骨肉瘤的概率为正常人的数千倍以上，其发病机制未明。有人认为与染色体18q20-21体质性杂合子丢失（loss of constitutional heterozygosity，LOH）有关。
在染色体18q的18S60和18S42之间含有肿瘤抑制位点，丢失这些位点可导致骨肉瘤的发生。同时，这一部位也是家族性Paget骨病和家族性扩张性骨溶解（familial expansile osteolysis，FEO）的基因位点，故Paget骨病易并发骨肉瘤。伴发肉瘤的患者有骨痛、肿胀和病理性骨折，其预后差，化疗和手术仅能控制症状，而对病变本身无明显疗效。放射治疗和截肢可减轻疼痛。术后5年的存活率为5%～8%。