噬血细胞综合征的治疗与预后(血液病学 噬血细胞综合征)
治疗
家族性噬血细胞综合征
既往由于HLH少见，缺乏循证医学的治疗经验，且疾病进展迅速，如果不治疗，FHL的中位生存期仅为2个月。为此，国际组织细胞学会自1994年起开始实施HLH94方案，该方案为原发性和家族性HLH设计，也可用于18岁以下任何严重HLH患者。总的原则是，FHL患者在确诊后立刻进行为期8周的以肾上腺皮质激素、鬼臼毒素（VP16）和环孢素为主的联合免疫化学治疗，部分患者鞘内注射甲氨蝶呤；病情得以控制后，如果证实为FHL，或者病情不能完全控制甚至进展，则尽早进行异基因造血干细胞移植。如果疾病得到控制，而且不考虑FHL，可停药观察，一旦病情复发，则再次治疗并尽早进行干细胞移植。从1994 年7月至1998年6月，21个国家共有113例小于15岁的患者纳入该治疗研究，结果使儿童患者治愈率达到50%左右。由于HLH94方案的成功，国际组织细胞学会提出了HLH04方案（下图），该方案加强了前8周治疗（下表），将VP16的使用提前到开始治疗时，目前该方案的疗效还在进一步研究中。
HLH04方案的治疗流程
HLH04方案（前8周诱导治疗）
注：①DEX：地塞米松，第9周后开始维持治疗，10mg/m2，Qd，连用3天，每2周重复一次；②VP16为静脉滴注，第9周后改为150mg/m2，每两周一次维持治疗。开始治疗时，如果ANC＜0. 5×109/L或者骨髓增生低下，可以取消头两次VP16治疗；③MTX为鞘内注射，根据年龄不同，剂量适当调整，介于6～12mg/次，同时需要注射泼尼松龙4～10mg/次。推荐鞘内注射仅在中枢神经系统症状或者不正常的脑脊液检查没有好转时进行，而且一般不宜超过4次
HLH由于大剂量免疫抑制剂和皮质激素的使用，加之患者自身免疫功能缺陷，因此需要注意避免各种感染。支持治疗包括复方新诺明预防、抗真菌药物和抗病毒药物等，可以酌情给予大剂量静脉丙种球蛋白以及胃黏膜保护剂治疗。
尽管上述化疗可使病情缓解，有的可缓解9年，但仍不能根治家族性HLH。Fisher等首先报告用骨髓移植治愈FHL患者；在2000年日本学者Imashukn报告5例由EBV所致的HLH应用造血干细胞移植成功。因此，诱导期8周治疗完成后，如果证实为FHL，应争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HLH，8周治疗后如果病情未得到缓解，也可考虑造血干细胞移植，如果病情缓解，可以酌情停止治疗，并严密观察病情变化，一旦出现复发迹象，可再次治疗并积极安排造血干细胞移植。
继发性噬血细胞综合征
继发性HLH的治疗问题复杂，一方面需要针对病因进行治疗，部分早期和轻症患者可能获得缓解，例如各种感染和自身免疫病患者继发的HLH。但是，因为HLH的恶性循环已经启动，疾病可能脱离原发病因而继续进展，因此，对于重症HLH，如果原发病治疗后病情缓解不明显者，应该同时应用上述HLH04方案进行治疗。如果原发病治疗困难，例如EBV相关HLH和某些化疗不敏感的恶性肿瘤相关HLH，也可试用HLH04方案治疗。除此之外，大剂量静脉丙种球蛋白用于VAHS有一定疗效，也有试用抗胸腺细胞球蛋白获得成功的报道，针对高细胞因子血症的治疗，例如抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂，也有应用的报道。恶性淋巴瘤继发HLH，针对原发病的各种联合化疗方案有效。常规治疗失败的患者，可以考虑异基因造血干细胞移植治疗。MAS的治疗主要是应用大剂量皮质激素，也可参考HLH04方案进行治疗，但是可能会出现严重骨髓抑制。
预后
Kaito等报道HLH患者与死亡相关的危险因素为年龄＞30岁、DIC、铁蛋白（＞500ng/ml）和β2微球蛋白（＞3. 0μg/ml）增高、贫血（Hb＜100g/L）伴血小板减少（＜100×109/L）和黄疸。此外，淋巴结不肿大与预后不良显著相关（P=0. 022），具有HLH危险因素的患者应该积极化疗和支持治疗。Imashuku等认为高细胞因子血症，如IFN-γ增高与HLH的严重度相关。Ishii等强调血清TNF浓度＞50pg/ml生存期最短。Ohga指出血清IFN-γ值为反映HLH病情发展的最敏锐的指标。Fujiwara等检测32例HLH患者，其IFN-γ、IL-6和sIL-2R水平均增高，其中IL-6＞300ng/L、IFN-γ＞30U/ml或sIL-2R＞10 000U/ml可能是HLH预后不良的指标。
继发性HLH预后主要取决于潜在疾病的严重性及细胞因子风暴的强度，但总体预后不良，约有半数病例死亡。呈暴发性经过者病情急剧恶化，4周内死亡。生存者1～2周血细胞数恢复，肝功能恢复需较长时间（3～4周）。Kaito等报道HLH患者34例中14例生存，20例（58. 5%）死亡，20例死亡者中13例（65%）为原因不明的HLH患者。Wong等报道40例东方人群反应性HLH，其中18例（45%）死于HLH或潜在疾病的并发症。血液恶性疾病患者中，合并HLH和不合并HLH组平均生存期分别为7个月和48个月，差异呈显著性。淋巴瘤相关的HLH患者预后绝对不良，主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。
（段明辉 周道斌）