雄激素治疗前列腺癌(男科学 内分泌治疗适应证及治疗方法)

研究表明，血液中大量雌激素能抑制下丘脑LHRH的分泌，从而减少垂体黄体生成素（LH）的释放，进而减少睾丸间质细胞产生睾酮。此外，雌激素还能够竞争性地与雄激素受体结合以降低睾酮对前列腺癌细胞的作用，另外对前列腺上皮具有直接的细胞毒性作用。

自Huggins等发现雌激素和手术去势具有同样的去势效果后，人工合成的雌激素便开始用于治疗晚期前列腺癌。20世纪60～70年代，使用最为普遍的药物为己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），口服己烯雌酚3 mg/d，可使血清睾酮在1～2周降至去势水平。尽管几项临床试验均证明了雌激素药物对前列腺癌的治疗效果，但其副作用十分明显，主要是可能导致严重的心脑血管病症（如心肌梗死、脑梗死和肺梗死）。

美国退伍军人管理局泌尿外科研究合作组（Veterans' Administration Cooperative Urological Research Group，VACURG）于1960～1975年间为全面评估前列腺癌的内分泌治疗效果进行了一系列的随机对照临床研究。在VACURG研究Ⅰ中，共有1 903名晚期前列腺癌患者入组，随机分为4组，分别给予己烯雌酚（476人，5 mg/d）、安慰剂（485人）、手术去势+己烯雌酚（473人，5 mg/d）、手术去势+安慰剂（476人），随访9年时间。结果显示：4组患者的9年总生存率（overall survival，OS）分别为24.1%、24.5%、21.3%和22.0%；心血管疾病致死率分别为39.5%、29.5%、35.3%和32.2%。VACURG研究Ⅱ中，共有508例晚期前列腺癌患者入组，其中Ⅲ期患者294例，Ⅳ期患者214例，随机分为4组，分别给予安慰剂（128人）、己烯雌酚（125人，0.2 mg/d，称为E 0.2组）、己烯雌酚（128人，1.0 mg/d，称为E 1.0组）、己烯雌酚（127人，5.0 mg/d，称为E 5.0组）。结果显示：E 5.0组与E 1.0组4年疾病进展率分别为15%和17%（无显著统计学差别），而E 5.0组与E 1.0组的4年心血管疾病致死率分别为58%和32%，E 5.0组明显高于E 1.0组，E 1.0组稍高于安慰剂组（分别为21.9%和19.5%），说明己烯雌酚与手术去势效果相似，但即使每日口服1 mg的己烯雌酚，仍可出现心血管毒性，特别是与睾丸切除术相对比时。因此雌激素未广泛用于抗雄激素治疗。

另一方面，随着新的β雌激素受体的发现，这一受体似乎与前列腺肿瘤基因相关。通常与雄激素撤退相关的治疗相关性长期副作用（如骨质疏松症、认知下降）也不再随着雌激素出现。

为了降低心脏毒性，雌激素通常采取胃肠外给药以避免肝脏的首关代谢，同时使用心血管保护剂以降低心血管不良事件的发生率。Scandinavian前列腺癌研究小组对900名转移性前列腺癌患者进行了前瞻性的随机临床试验研究，对雌激素（聚雌二醇磷酸盐）与联合雄激素阻断治疗（睾丸切除术或LHRH激动剂联合氟他胺）进行了比较。最终分析结果显示，虽然其非致死性心血管不良事件的发生率明显高于另外一组，但治疗组之间疾病特异性生存率和总体生存率无明显差异，雌激素组心血管死亡率也没有明显增加。在一项小样本的Ⅱ期临床试验中，晚期前列腺癌患者或激素难治性前列腺癌患者使用己烯雌酚（1～3 mg/d），联合使用低剂量华法林钠（1 mg/d）或低剂量阿司匹林（75～100 mg/d），以预防心血管毒性，但是持续存在一定比例的血栓形成的并发症。

雌激素类药物与手术去势相比，其所造成的心理负担小，与LHRH激动剂相比，费用低廉。但由于口服雌激素类药物所致严重的心血管毒副作用，在20世纪70年代雌激素逐渐被停止使用。80年代，由于前列腺癌雌激素受体的研究进展、新型雌激素类化合物的合成以及雌激素给药方式的改变，人们又开始关注雌激素在前列腺癌内分泌治疗中的作用，但目前对其安全性仍无定论。目前，中国泌尿外科学会（China Urological Association，CUA）、美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）制订的《前列腺癌诊治指南》中都推荐将口服己烯雌酚作为二线内分泌治疗用药。