双膦酸盐临床应用的安全性(乳腺肿瘤学 双膦酸盐辅助治疗乳腺癌)

帕米膦酸和唑来膦酸存在流感样症状、一过性的低钙血症和偶发肾毒性。此外，在临床长期应用中发现有少数患者发生骨坏死。

骨坏死最常见于颌面骨中的下颌骨。下颌骨部位新陈代谢率较高，血运丰富，骨转化活跃，故该处抗骨吸收药物浓度较高，存积量较大。骨坏死的机制目前尚不明确，有观点提出日常的咀嚼活动可导致颌骨发生微小骨折，而双磷酸盐可明显抑制破骨细胞活性，使得骨折后的死骨无法被重吸收，死骨大量积累而发生骨坏死。在Z-/ZO-/E-ZO-FAST研究中唑来膦酸初始治疗组患者下颌骨坏死发生率为0.4%，而AZURE研究中唑来膦酸治疗组累计发生率达1.1%。文献报道，双膦酸盐使用时间长是下颌骨坏死最重要的危险因素，双膦酸盐药物的种类也起到一定作用，既往牙科疾患和相关操作是诱发因素。对16 000例癌症患者进行的回顾分析证明，静脉使用双膦酸盐时进行下颚或面部骨骼手术，被诊断为下颚骨炎性病变或骨髓炎的风险增加（绝对风险为每100例患者可观察到5.48例该事件），且风险随剂量的累积而增加。在临床中笔者发现，发生下颌骨坏死的病例主要发生在拔牙或其他口腔治疗后的患者，可能与局部组织血供不足和创伤相关。

目前尚无有效的方法治疗双膦酸盐相关性下颌骨坏死，因此如何预防显得尤为重要。《乳腺癌临床实践指南（NCCN）中国版》提出，下颌骨坏死为双膦酸盐治疗不良反应之一，基线时口腔健康状况不佳或治疗过程中进行牙科操作是下颌骨坏死发生的危险因素。因此，建议在接受静脉双膦酸盐治疗前应进行牙科检查；如果可能，治疗过程中应避免进行牙科操作。

双膦酸盐肾毒性相关危险因素为给药剂量和输注时间，其他危险因素还包括使用药物时间长和患者高龄、既往肾疾病史、高血压及吸烟等。一般来说，口服双膦酸盐并不会明显影响肾功能。而静脉给药时更易引起肾毒性，尤其是快速静脉给药时。文献显示，有10%～15%的患者在应用唑来膦酸（4mg，静脉输注15分钟）的过程中出现肾功能损伤。但这种肾功能损伤多数是暂时性的，且程度较轻，停药后多可恢复至正常，仅少数患者可发展为急性或慢性肾功能衰竭（≥3级肾功能损伤在ABCSG-12研究中未发生，而Z -/ZO -/E -ZO- FAST研究中无论何种治疗组其发生率仅<0.3%）。研究认为，肾功能损伤发生率与使用药物疗程有关（<6个月为11.1%，≥24个月为26.3%）。

《中国恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》指出，使用双膦酸盐的注意事项主要包括：①在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标是否正常。②对于肾功能不全（肌酐清除率≤30ml/min）的患者，双膦酸盐药物应根据说明书进行减量调整或延长输注时间。③使用前应行口腔检查，进行适当的预防性治疗；使用双膦酸盐药物期间注意口腔卫生，避免包括拔牙在内的口腔手术；如治疗期间无诱因或口腔操作后出现颌面骨暴露无法愈合，应尽早进行专科处理。④双膦酸盐药物的用药时间。在目前临床研究中已有使用2年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2年以上。但应根据患者的安全性和临床获益情况采用合理的用药时间。⑤双膦酸盐药物的停药指征，用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关的严重不良反应；治疗过程中出现肿瘤恶化；临床医师认为继续用药患者不能获益。