乳腺肉瘤的治疗及预后(乳腺肿瘤学 乳腺非上皮源性恶性肿瘤的诊断与处理)

由于乳腺肉瘤的病例数少，尚缺乏大型的前瞻性随机试验提供的循证医学结果对治疗进行指导，其治疗原则主要是根据小规模的乳腺肉瘤病例回顾性分析以及来源于临床特征、组织学及预后情况相似的四肢和胸壁非乳腺软组织肉瘤的研究及指南得出。与其他部位的软组织肉瘤相同，建议在治疗经验丰富的肿瘤治疗中心采用手术、放疗以及肿瘤内科的多学科治疗手段。总体而言，治疗的选择要参考乳腺肉瘤的组织学分级和肿瘤大小等临床特征综合考虑。

手术

外科手术切除是唯一可能治愈乳腺肉瘤的治疗方法。手术类型和程度取决于肿瘤大小、组织学分级情况以及患者乳腺的大小。

原发灶手术

获得足够的阴性切缘是乳腺肉瘤患者长期存活的唯一重要决定因素。对于较大的肿瘤（即肿瘤大小>5cm），乳房切除+重建的总体结果较肿块切除效果更好。位置深部的肿瘤，如靠近或累及胸壁，可能需要进行局部胸壁的切除。除了血管肉瘤以外，大部分原发性乳腺肉瘤并不表现为多中心分布，只要保证安全的阴性切缘，并不强调无限制地扩大手术切除范围。乳腺血管肉瘤（原发性或治疗相关性肉瘤）经常会对乳腺或胸壁的大部分区域造成比预期更大的影响，全乳切除是其标准治疗手段。一项有100例血管肉瘤患者接受保乳治疗的研究表明，大部分患者在1年内发生局部复发（73%），并且几乎所有的（97%）患者复发于原肿瘤床或手术切口附近。血管肉瘤经常会有皮肤局部浸润，常扩展至肉眼可见的肿瘤周围区域，因而切缘附近区域经常可以观察到局部复发。因此，应该特别注意保持皮肤切缘无癌细胞累及，建议切缘安全距离至少应为3cm。在许多病例中，为获得阴性切缘需切除大面积皮肤，需要进行皮肤移植或肌皮瓣移植以覆盖创面。需要注意的是，血管肉瘤往往会在边缘处出现低级别组织学改变，有时难以与放疗后的组织改变相区分，因此切缘的术中冷冻切片分析可能会不准确。在获得最终病理学边缘状况评估前，可采用暂时性创面覆盖，病理检查明确切缘状态后再进行完全的创面覆盖。

局部淋巴结的处理

乳腺肉瘤倾向于通过直接局部侵袭或血行扩散，除了转移性疾病广泛扩散，一般很少累及局部腋窝淋巴结。在以往的欧美研究中，有约40%的原发性乳腺肉瘤患者进行了不同程度的局部腋窝淋巴结切除手术，淋巴结转移的总体发生率仅为5%或更低。在美国SEER数据库中纳入研究的333例经过15年的随访，结果显示淋巴结清扫并不会改善总体的治疗结果。即使腋窝淋巴结可触及肿大，但病理学检查往往显示为反应性增生结节，而不是转移性成分。因此，对腋窝淋巴结的处理原则：①对于腋窝淋巴结呈临床阴性的患者，通常不建议进行前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结切除。②对于临床怀疑淋巴结转移的患者，肿大淋巴结进行超声引导下的细针穿刺，可准确发现局部转移。当发现乳腺肉瘤患者出现淋巴结转移时，应该重新进行病理学评估，并考虑是否为化生性癌。③如果乳腺肉瘤患者确诊已转移至淋巴结，并且无远处转移的证据，则应该考虑进行淋巴结清扫。鉴于淋巴结转移的预后情况与软组织肉瘤远处转移的预后明显不同，局部淋巴结转移被重新归类，在2010年版AJCC/UICC分期系统中，分期由IV期变为III期。

放疗

原发性乳腺肉瘤的辅助放疗

对于原发性乳腺肉瘤进行辅助放疗的获益目前仍存在争议，与非乳腺的软组织肉瘤类似，辅助放疗对总体生存期的作用仍不确定。目前缺乏针对乳腺肉瘤的随机临床试验，大部分病例观察研究仅总结了单个机构的经验，提供的数据存在相互矛盾以及结果不一致。一些作者认为进行辅助放疗并不带来明显的临床获益，另一些作者则认为辅助放疗可以提高局部控制率，特别是对于体积较大、高级别的乳腺肉瘤。

以下支持辅助放疗以治疗原发性乳腺肉瘤获益的数据，来自在非乳腺软组织肉瘤患者中进行的随机试验结果。在一项说明外照射辅助治疗意义的前瞻性试验中，91例四肢肉瘤（任何大小的肉瘤）患者接受外放疗（external beam radiation therapy, EBRT）对比单一手术治疗，放疗可显著减少高级别（0～22%）及低级别肉瘤（4%～33%）患者的10年局部复发率。但是，术后放疗对于高级别或是低级别肿瘤的远期生存率并无影响。

基于加拿大一项随机试验的结果，相对于术后外放疗，应优先采用术前外放疗。该试验说明了术前和术后进行放疗的疗效基本类似（两组的局部控制率均为90%）。但是，术前放疗组中，包括3～4度纤维化在内的不可逆后期并发症的发生率较低。该试验中，无1例患者患有原发性乳腺肉瘤。该试验的结论是否适用于乳腺肉瘤患者，目前仍不明确。

虽然辅助放疗对原发性乳腺肉瘤是否存在治疗获益仍存在争议，但是对大部分乳腺肉瘤患者的回顾性研究以及四肢肉瘤患者进行的试验结果数据提示放疗减少了局部复发率，特别是高级别或是体积较大的肿瘤（这种肿瘤的局部复发率均较高）。

因此，对于>5cm的乳腺肉瘤患者，应进行术后放疗，特别是高级别肿瘤，切缘为阳性，且不适宜进行再切除的患者。但是，放疗并不能与非充分的手术切除进行互补。所以强烈建议，如有切除可能，可对这些患者进行再切除，以确保切缘阴性。对于低级别和体积较大的肉瘤患者，以及乳房切除后获得较广泛切缘（>1cm）的患者考虑到乳腺放疗可能引起远期并发症，应该认真衡量治疗的风险与获益。

辅助放疗对于2～5cm高级别病变的患者也是合理的治疗选择（特别是侵袭性肿瘤，例如既往未接受放疗区域发生的血管肉瘤）。

对于体积较大、位置较深的肿瘤，外科医师希望接近或获得阴性切缘，可考虑术前进行放疗，以增加肿瘤的可切除性。如果有可能获得充分的安全切缘距离，应先进行手术，待最终确认切除标本病理学状态后再考虑是否进行放疗。

治疗相关性乳腺肉瘤患者接受放疗

对于肿瘤>5cm或切缘阳性的患者，应进行术后辅助放疗，以达到良好的局部控制。辅助放疗对继发性乳腺肉瘤的临床获益目前尚不明确，对同一区域既往曾进行放疗的情况下，必须考虑放疗较高累积放射剂量下的后期潜在不良反应。因此，对于继发性血管肉瘤，后期放疗后的可能不良反应与单一手术治疗后的可能高复发率，两者需要权衡。

有学者在手术切除之前或之后采用放疗，但比较两种治疗手段获益的可用数据目前较少。文献报道超分割放疗可以减少后期的放疗不良反应，在乳腺癌保乳治疗后继发性血管肉瘤的患者，共有3例患者接受超分割放疗，2例患者在放疗后肿瘤变为可切除，所有3例患者在22～39个月期间均未发生复发。目前对继发性肉瘤的放疗还没有统一的适应证标准，必须根据个人情况制订个体化治疗方案。

辅助化疗

对主要出现于儿童患者中的几种软组织肉瘤（即横纹肌肉瘤、尤文肉瘤），全身化疗是常规治疗的重要组成部分。为了控制手术后的微转移病灶，术后的辅助化疗理论上是有益的。但是，尽管已进行许多随机试验，辅助化疗对于更常见于成人的软组织肉瘤（如磷脂肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤及血管肉瘤）的治疗意义目前仍不明确。

肉瘤meta分析协作组（SMAC）的最新分析显示，与单一手术切除治疗相比，以多柔比星和异环磷酰胺为基础的辅助化疗使肉瘤患者生存期显著改善11%。在总共1953例患者纳入的meta分析中，化疗减少局部复发27%（OR=0.73, 95% CI=0.56～0.94, P=0.02），远处复发率下降33%（OR=0.67, 95% CI=0.56～0.82, P=0.0001）。

在2008年ASCO会议上公布了EORTC进行的临床试验数据汇总分析，数据来自两项最大型的基于多柔比星和异环磷酰胺的辅助化疗试验STBSG-EORTC（仅其中一项数据纳入SMAC meta分析），研究结果表明化疗并未增加可切除的高级别软组织肉瘤的生存率，试验结果完全阴性。

根据以上结果，目前并无证据显示辅助化疗对于化疗敏感性软组织肉瘤亚型更有治疗效益。因此，至少针对四肢的软组织肉瘤，不论组织学状况如何，辅助化疗并不认为是标准的治疗手段。目前亦无数据说明辅助化疗对于乳腺肉瘤患者的生存特别获益。一项回顾性分析表明，接受辅助化疗的乳腺肉瘤患者的无疾病生存期获得改善，总生存期有改善的趋势。但是，大部分研究表明，乳腺肉瘤对于化疗的反应非常有限，特别是新辅助化疗，因此从这些研究中还难以得出辅助化疗有效的结论。

总体来讲，对乳腺肉瘤患者的处理方法与四肢肉瘤患者的基本相同，应该考虑患者的身体状况、并发症因素（包括年龄）、肿瘤大小以及组织学亚型，逐个病例讨论研究，制订个体化治疗方案。与四肢肉瘤相似，辅助化疗基本上仅限用于体积较大、高级别肿瘤或是复发患者。在这些患者中，对于潜在的临床获益必须综合考虑预期的治疗毒性，包括年轻患者不育、心肌病（特别是治疗相关乳腺肉瘤患者，这些患者可能曾接受以多柔比星为基础的辅助化疗）、肾功能损伤、继发性癌症以及生活质量的下降。如果对患者所有的客观因素综合考虑后决定进行化疗的话，通常采用新辅助化疗手段，而不是辅助化疗。因为新辅助化疗可以进行体内治疗反应性的评估，且有助于未来手术的开展。当选择进行辅助化疗时，对血管肉瘤通常采用紫杉醇治疗，其他组织学亚型通常采用多柔比星和异环磷酰胺的联合化疗。

新辅助治疗

对体积较大的局部晚期且初始不可切除的病变进行新辅助治疗。考虑到切缘阴性对于局部控制和远期生存率的重要性，新辅助治疗可以缩小肿瘤，增加体积较大的高级别乳腺肉瘤成功切除从而获得切缘阴性的可能性。是否采用新辅助化疗主要取决于肿瘤大小，>5cm的肿瘤出现治疗失败导致不良预后的风险明显增加，适合进行新辅助化疗。对于体积较大、位置较深的肿瘤，为获得阴性的组织切缘，可优先考虑进行术前放疗，以增加肿瘤手术的可切除性。体积较大、局部晚期或是复发乳腺肉瘤进行新辅助化疗必须是个体化的，最好由一个肉瘤专家组成的多学科小组共同作出决定。在一些病例中（例如接近可切除的肿瘤），考虑到化疗可能导致的疾病进展风险，建议优先采用新辅助放疗。相反，在放射相关性肉瘤的病例中，不建议采用额外的放疗，而应采用化疗或初始手术切除。对于乳腺肉瘤的新辅助放疗，目前尚无相关的术前放疗或同步放化疗的相关数据，具体可以参考四肢和胸壁肉瘤的新辅助治疗方案。

新辅助化疗方案，血管肉瘤通常采用紫杉醇治疗，其他组织学亚型的肉瘤则采用多柔比星和异环磷酰胺联合治疗。对于乳腺肉瘤，通常采用单一化疗作为新辅助治疗的有效策略。但是，一项欧洲随机试验报道，在体积较大的高级别肿瘤或初始无法切除的患者中，相比于单一的新辅助化疗，局部热疗加上新辅助化疗手段可以获得更好的治疗效益。对于体积较大、局部晚期的乳腺肉瘤，是否可以同样获得这样的疗效尚不明确。在目前缺乏前瞻性数据的循证医学情况下，对于局部晚期、高复发风险的乳腺肉瘤的处理，可以尝试局部热疗联合化疗。

复发或转移性乳腺肉瘤的治疗

因为大部分乳腺肉瘤复发为局部复发，手术切除可能有一定的治愈机会。局部复发血管肉瘤可通过完全切除进行局部控制，可能延长生存期，特别是对肿瘤大小≤5cm的患者。对于初始接受保乳手术治疗的患者，可考虑进行全乳房切除。有报道，在44例局部复发的血管肉瘤患者中，大部分患者接受手术治疗，也有一些患者接受挽救性化疗。随访发现，未接受手术或未完全切除的患者更多发生远处播散。在多变量分析中，肿瘤大小>5cm是不良预后的唯一独立预测因素。

转移性乳腺肉瘤的患者出于姑息治疗目的而接受化疗。对于其他软组织肉瘤有效的药物（即以多柔比星为基础的化疗方案），临床反应率为17%～34%。而对乳腺肉瘤，特别是血管肉瘤患者，治疗获益通常非常短暂。在少数病例中，转移病灶切除有时是可行的，特别是单一肺部转移灶最有可能实现。

预后

当前研究显示，乳腺肉瘤的5年无疾病生存率在44%～66%，5年总体生存率在49%～67%。与源于其他部位的软组织肉瘤相同，乳腺肉瘤的预后情况很大程度上取决于组织学分级和肿瘤大小，这些因素决定了疾病分期。一项研究纳入了90例患者，其中I、II、III级肿瘤的10年生存率分别为82%、62%和36%，肿瘤大小10cm的10年生存率分别为76%、68%和28%。说明原发性（非治疗相关）乳腺肉瘤的肿瘤组织学等级和大小与预后存在明显关联性。