非哺乳期：导管周围乳腺炎、肉芽肿性乳腺炎(乳腺肿瘤学 增生、炎症及良性肿瘤的诊断处理)

非哺乳期乳腺炎是根据不同的生理时期相对于哺乳期乳腺炎而命名的一类乳腺炎症，理论上包括婴儿期、青春期、绝经期和老年期所发生的乳腺炎症。婴儿期及青春期的乳腺炎常系体内激素失衡所致，故多为无菌性炎症。本章所述的非哺乳期乳腺炎则是指成人非哺乳期乳腺炎症，其涵盖的病种纷杂多样，若治疗不当，极易反复发作、长期不愈，最常见的是导管周围乳腺炎（periductal mastitis, PDM）和肉芽肿性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）。

导管周围乳腺炎

PDM是乳头下输乳管窦变形和扩张引起的一种非哺乳期非特异性炎症，临床上常表现为急性、亚急性和慢性炎症过程，常复发，治疗困难。过去也称乳腺导管扩张症和浆细胞性乳腺炎。

PDM并不多见，但也不罕见，占乳腺疾病的比例国外为0.3%～2.0%，国内为1.9%～5.0%，占乳腺良性疾病的比例为3.2%。PDM的发病年龄见于性成熟后各个年龄段，国外报道发病高峰年龄为40～49岁，40岁以上患者占2/3。国内报道平均年龄为34～46岁，40岁以下患者占64%。男性也有发病。

病因和发病机制

PDM的始动原因尚不十分清楚，引起乳腺导管堵塞和扩张的主要原因包括：①先天性乳头内陷畸形或发育不良；②哺乳障碍、乳汁潴留或哺乳困难、哺乳卫生条件不良及乳管损伤等；③细菌感染，尤其是厌氧菌、外伤及乳晕区手术等累及乳管；④导管退行性变致肌上皮细胞退化而收缩无力、腺体萎缩退化导致分泌物滞留等；⑤自身免疫性疾病；⑥吸烟、束乳损伤乳腺导管等；⑦维生素A缺乏以及相关的激素平衡失调。国外报道PDM发病与吸烟有关，认为乳房内积聚的类脂过氧化物、可替宁、烟酸等代谢物引起局限组织损伤，厌氧菌在乳管内滋生而引起的化脓性感染。

PDM的发病机制尚不十分明确，主要与导管扩张和间质炎症相关。通常认为PDM是输乳管窦扩张伴分泌物积聚，扩张向下一级乳管推进（导管扩张期），这一病理过程临床表现为非周期性乳腺疼痛、乳头回缩以及乳晕下硬结。积聚分泌物导致导管内膜溃疡，引起乳头溢血，导管内分泌物通过溃疡渗漏，引起化学性炎症反应（非细菌感染期），这一病理过程临床表现为乳晕下肿块。这一环境为细菌的生长繁殖提供了条件，厌氧细菌或需氧细菌侵袭造成继发细菌性感染，形成乳晕下脓肿，并向下一级导管扩散至末梢导管，可发展为慢性易复发的瘘管或窦道。后期病变导管壁增厚，纤维化透明变性，导管周围出现脂肪坏死及大量浆细胞浸润，故也称浆细胞性乳腺炎。也可有泡沫状组织细胞、多核巨细胞和上皮细胞浸润形成肉芽肿。最后炎症可导致管壁纤维化，纤维组织收缩，引起乳头内陷。

临床表现

PDM的临床主要表现为乳房肿块（脓肿）、乳头溢液、乳腺疼痛、乳腺瘘或窦道。乳房肿块病变多位于乳晕2cm环以内，常合并乳头内陷。在某些病例中乳头溢液为首发早期症状，且为唯一体征。乳头溢液为淡黄色浆液性和乳汁样，血性者较少。后期可出现肿块软化而形成脓肿，可为“冷脓肿”，久治不愈或反复发作形成通向乳管开口的瘘管，脓肿破溃或切开引流后形成窦道。

按临床过程，PDM分为以下3期：①急性期，约2周，类似急性乳腺炎的表现，但一般无畏寒、发热及血象升高。②亚急性期，约3周，主要表现为局部肿块或硬结，红肿消退。③慢性期，肿块缩小，但仍持续存在，与皮肤粘连，呈橘皮样改变，或形成瘘管、窦道，经久不愈，可出现乳头回缩、内陷。急性期一般抗生素治疗部分有效，亚急性期和慢性期一般抗生素治疗无效。

为便于分类治疗，可将PDM分为4型：①隐匿型，约9.4%，以乳头溢液、乳房胀痛或轻微触痛为主要表现；②肿块型，约74.0%，此型最常见，肿块多位于乳晕或乳晕旁；③脓肿型，约8.3%，慢性病变基础上继发急性感染形成脓肿（图16-1）；④瘘管或窦道型，约6.3%，脓肿自行破溃或切开引流后形成瘘管或窦道，经久不愈（图16-2）。

图16-1　PDM多发脓肿

图16-2　PDM窦道形成

诊断与鉴别诊断

PDM的临床表现及影像学等检查并无特异性，临床上容易误诊。对于伴有乳头溢液的患者可行乳管镜检查，排除导管内肿瘤病变。PDM的镜下表现为导管呈炎症改变伴絮状物或纤维架桥网状结构。对伴有脓液的患者，可进行细菌培养，应提取两份细菌化验标本，一份厌氧培养，另一份需氧培养。一般培养结果常出现无细菌生长情况，但急性炎症期可培养出金黄色葡萄球菌、链球菌和厌氧菌等。细针抽吸细胞学检查，涂片中见到成熟的浆细胞增多，占各类细胞的50%以上，其次可见到淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等。

病理学检查是PDM诊断的金标准。PDM早期病理表现为导管有不同程度的扩张，管腔内有大量含脂质的分泌物聚集，并有淋巴细胞浸润。脓肿时有大量淋巴细胞、中性粒细胞浸润。后期病变可见导管壁增厚、纤维化，导管周围出现小灶性脂肪坏死，周围可见大量组织细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，尤以浆细胞显著。若泡沫状组织细胞、多核巨细胞和上皮细胞浸润可形成非干酪样坏死性肉芽肿（结核样肉芽肿），需与乳腺结核和肉芽肿性乳腺炎鉴别。

治疗

根据PDM的临床分期和类型不同，各阶段的治疗方法亦不同。PDM的治疗通常按分型进行处理，以外科手术治疗为主，这是本病有效的治疗方法，但窦道型和脓肿型反复发作时治疗困难。

（1）隐匿型：乳头溢液表现者首选乳管镜检查，排除其他病变后进行乳管冲洗治疗，经冲洗后非乳管内肿瘤引起的溢液73.7%停止，多数情况下不用特别治疗。

（2）肿块型：手术是有效的治疗方法。有5.5%～8.2%的患者常因误诊为乳腺癌而行乳腺癌根治性手术或全乳切除术，或针吸细胞学检查，查到癌细胞而行乳腺癌根治术。所以，本病一定要在术前有病理诊断情况下或术中冰冻切片检查监测下行手术治疗，以避免不必要的扩大手术。手术方法：①乳管切除术，主要适用于乳晕下肿块及伴乳头溢液者。采用乳晕旁切口切除大导管及周围病变组织，有乳头溢液者需经溢液乳管开口注入亚甲蓝以引导手术切除范围，还常要切除乳头内乳管以免复发。②乳腺区段切除术，主要适用于周围型肿块。自乳头根部开始行大导管和病变区段切除。

（3）脓肿型：急性炎症常有一般细菌感染，特别是厌氧菌感染，应用抗生素和其他抗感染治疗。甲硝唑类抗厌氧菌药物的效果较好。急性期（脓肿）采用穿刺抽脓，不宜切开引流，并用广谱抗生素+甲硝唑1～2周。有条件时可在脓肿基底行空芯针穿刺活检确诊是PDM还是GM，并做细菌培养。炎症消退后有基础病变者需行手术治疗，否则容易复发。脓肿破溃或切开引流后可导致瘘管或窦道形成。

（4）瘘管或窦道型：乳腺瘘管或窦道形成者，常行瘘管切除术。经久不愈的慢性瘘管或窦道，瘢痕组织多、影响愈合者，行瘘管及周围瘢痕组织彻底切除，一期缝合。多个严重乳腺瘘或窦道，并与乳房皮肤严重粘连，形成较大肿块者，可做单纯乳房切除，但要慎重选择。

PDM的治疗最近有重要进展，陆续有学者从PDM的脓肿和窦道中培养出非结核分枝杆菌（NTM），如海分枝杆菌、偶然分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等，揭示反复脓肿、窦道形成或切口长期不愈的PDM患者存在NTM感染可能。中华医学会关于NTM感染临床诊断指南中，肺外软组织感染窦道形成或切口长期不愈者，可临床诊断NTM感染。确诊NTM需行分枝杆菌培养。基于这类病变有NTM感染可能，一般细菌培养阴性，一般抗生素无效，因此对有病理检查确诊的PDM脓肿型和窦道型患者，采用抗分枝杆菌药物如利福平（0.45g/d）、异烟肼（0.3g/d）和乙胺丁醇（0.75g/d）或吡嗪酰胺（0.75g/d）三联药物治疗9～12个月常有显著效果（图16-3）。无基础病变者常无需手术，而广泛病变者可避免全乳切除。

图16-3　PDM脓肿和窦道型治疗前后的对比

肉芽肿性乳腺炎

GM是一种少见的局限于乳腺小叶的良性肉芽肿性病变，又称肉芽肿性小叶性乳腺炎、哺乳后瘤样肉芽肿性乳腺炎、乳腺瘤样肉芽肿等。1972年由Kessler首先报道，国内1986年由马国华首先报道。大部分学者认为GM是一种独立性疾病，但有时与PDM存在重叠，临床上两者有很多相同之处，病理上两者均可有非干酪样坏死性肉芽肿形成，但GM炎症的位置主要在小叶旁而不是导管周围。

本病好发于已婚、哺乳妇女，发病年龄17～52岁，30～40岁为多见，于回乳后短时期内发病，部分患者有外伤、感染或应用避孕药物史。

病因及发病机制

GM的病因学至今尚不明确，可能与局部自身免疫反应、乳汁超敏反应以及口服避孕药等因素有关。

（1）自身免疫反应：依据组织学变化类似于肉芽肿性甲状腺炎等自身免疫性疾病，提出此病属器官特异性自身免疫病。GM可分为IgG4相关性和非IgG4相关性肉芽肿型小叶炎。免疫组织化学血清IgG4有助于IgG4相关性肉芽肿性小叶炎的诊断以及有助于避免过度治疗，如过度切除。

（2）棒状杆菌感染：临床病理回顾性研究发现，GM与棒状杆菌感染相关。有学者曾在患者的乳腺脓肿、肿块中分离出棒状杆菌。

（3）炎性反应：局部感染、创伤以及各种理化刺激破坏导管及腺腔上皮，腺腔的分泌物、乳汁及角化上皮外逸于小叶间质，引起炎症反应，诱发肉芽肿形成。本病PAS染色显示腺泡及导管内可见阳性的均质状物质，推测这些物质可能引起局部炎症反应，导致肉芽肿的形成。

（4）避孕药诱发：目前对于避孕药是否能引起本病尚存争议。有学者认为药物导致乳腺组织分泌旺盛，分泌物分解产生的化学物质进入周围间质，引起慢性肉芽肿反应。但发现仅少数病例有口服避孕药史，且口服者并不完全引起乳腺肉芽肿反应，因此推测口服避孕药不是本病的主要致病因素。

临床表现

病变常位于单侧，以乳腺外周部位特别是外上象限为多；肿块位于乳腺实质内，无痛或轻微痛，表面皮肤不红或微红，肿块质硬，边界不清，可与皮肤或周围组织粘连，伴同侧腋窝淋巴结肿大；但很少有恶寒、发热等全身症状；病程短，常见短期内增大迅速，治疗不当常反复发作，脓肿或窦道形成是常见并发症（图16-4）。手术或微创活检后均可能形成窦道，随着治疗的深入窦道可闭合，但停药后可能复发。

诊断

本病误诊率高，临床表现缺乏特征性，主要与PDM、乳腺癌、结节病和乳腺结核等疾病鉴别。病理学检查仍是GM诊断的金标准。GM病变以乳腺小叶为中心的肉芽肿性炎症；多核巨细胞、朗格汉斯细胞、嗜酸性粒细胞等浸润，形成结核样肉芽肿性结节，但未见干酪样坏死，被认为是自身免疫性疾病。后期部分病灶由于细胞免疫反应形成肉芽肿，然后肉芽肿结节中央出现坏死和脓肿形成。细胞学的特点是在大量炎症细胞，包括淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等背景的基础上，见多量类上皮细胞。类上皮细胞核卵圆形或肾形，中等量胞质，散在或聚集成肉芽肿和郎格汉斯细胞或异型多核巨细胞。

图16-4　GM多发窦道

治疗

GM经病理检查确诊，细菌培养阴性，结核菌素试验阴性，可试用皮质类固醇治疗，可使肿块缩小，促进伤口愈合，缩短治疗过程，缩小手术范围。常用泼尼松或甲泼尼龙6周疗法：泼尼松60mg/d，连用2周，以后每周减10mg/d至缓解后手术或消失后停药；或甲泼尼龙20mg/d，连用2周，以后每周减4mg/d至缓解后手术或消失后停药。若显效慢，可延长用药时间。约38%患者停药后可能复发，故应长期随访手术切除原发病灶。手术切除病灶也是必要的，可减少复发。若形成脓肿或窦道，应先使用抗生素治疗，但不一定有效。有报道使用甲氨蝶呤治疗也可获得较好疗效。激素依赖性GM可低剂量激素联合甲氨蝶呤维持治疗1年。部分病例具有自限性，不主张全乳切除。