小叶原位癌的病理学和生物学特性(乳腺肿瘤学 小叶原位癌)
病理学特征和分类
病理学特征
小叶原位癌和非典型性小叶增生的病理学特征：一个受累的小叶单位由充满单一形态细胞的腺泡构成。其细胞小，形态为圆形、多边形或立方形，细胞质内为均匀的品红小体，细胞核/质比例高；细胞间黏附松散，间隔有规律，充满腺泡，小叶结构仍可见。小叶原位癌和非典型性小叶增生的病理学诊断多是依据Page等提出的标准：在受累的终末导管小叶单位内，腺泡小叶上皮细胞增生、扩张的范围≤50%，为非典型性小叶增生；如果该病变范围>50%，则为小叶原位癌。
分类
在实际临床病理检查中，发现小叶原位癌和非典型性小叶增生常同时存在，而且病变范围的比例也因不同的病理医师对形态学认识的不同，在诊断时会有差异。因此，Haagensen和Tavassoli分别提出了小叶瘤变（LN）和小叶上皮内瘤变（LIN）的概念。目前正被越来越多的病理学专家和外科医师所接受，并根据Tavassoli的标准作出病理学诊断，即发生于终末导管小叶单位，上皮细胞呈不规则增生，圆形一致；细胞质淡染，细胞核形态一致，染色质纤细均匀分散。细胞黏附松散，充满和扩张腺泡，但小叶结构仍然保持。依据其腺泡扩张范围，分为LIN1～3级。LIN1是指一个或更多的小叶单位轻度扩张，增生的细胞仅占据腺泡腔部分，没有向腺泡腔扩张；LIN2是指与LIN1细胞形态一致，但是增生的细胞更丰富，腺泡腔扩张，但腺泡腔间轮廓存在；LIN3是指增生的细胞占据腺泡腔，至少50%以上小叶单位腺泡腔扩张，腺泡间融合。该分类的优点是不再去区分非典型性小叶增生与小叶原位癌，仅从小叶细胞增生的数量进行分级。通过分级，可反映癌变危险性的差异，更有利于临床医师根据不同的分级进行不同的临床处理；同时，由于LIN没有了癌的提法，有利于消除对患者心理的影响。
小叶原位癌的多形性
近年来，小叶原位癌的多形性逐渐被认识，包括多形性小叶原位癌、多形性顶泌型小叶原位癌、小叶原位癌合并粉刺样坏死和混合型小叶导管原位癌。
1．多形性小叶原位癌的特点：1992年，Eusebi等首次描述其病变特点，随后有研究报道称其常与小叶浸润癌相关。但Sneige等较详细地描述其特点，未发现与小叶浸润癌相关。与典型的小叶原位癌相比，多形性小叶原位癌的细胞核多形性，细胞核增大，细胞质丰富，有时表现为嗜伊红、细颗粒状，即所谓的多形性顶泌型小叶原位癌。多形性小叶原位癌常见有粉刺样坏死和微小钙化，与导管原位癌有时难以区分。但是，多形性小叶原位癌E-钙黏蛋白表达缺失的特点有助于鉴别诊断。
2．小叶原位癌合并粉刺样坏死的特点：Fadare等描述了本病变的特点，即具有与典型小叶原位癌相同的形态特点，即小细胞，细胞质染色均匀，细胞间黏附松散等特点。此外，在细胞中央区可见坏死，钙化也较常见。Fadare对18例患者的报道发现有12例合并浸润性癌（67%）。
3．混合型小叶导管原位癌的特点：该病变的特点是同时具有小叶、导管原位癌的特点。可以表现为单一小细胞的小叶原位癌的特征，但细胞间黏附较紧密；有些病例表现为导管原位癌的特征，但又可见典型小叶原位癌的细胞间黏附松散现象。E-钙黏蛋白的表达也存在异形性。
小叶原位癌的免疫表型
所有典型小叶原位癌和其亚型的ER和PR均会表达阳性，同时E-钙黏蛋白表达为阴性。但是，某些亚型却有明显不同的免疫表型。在典型小叶原位癌和小叶原位癌合并粉刺样坏死亚型中，其HER-2蛋白表达为阴性，同时没有DNA扩增，突变型p53表达缺失，Ki-67增殖指数低。相反，在多形性小叶原位癌亚型中，HER-2蛋白为高表达，没有DNA扩增，在同时合并浸润性癌的病变中更常见到其突变型p53表达为阳性，Ki-67增殖指数为中到高表达。
虽然E-钙黏蛋白在鉴别导管性病变与小叶性病变中非常有用，但是在一些形态不一致的小叶原位癌和浸润性小叶癌的病例中也可以看见局灶性E-钙黏蛋白表达阳性。近来有报道，P120连环蛋白在典型小叶原位癌及其各亚型的表达部位与导管原位癌不同。前者在细胞质表达，后者在细胞膜表达，可能有助于两者的鉴别。
分子研究
近年来有关非典型性小叶增生和小叶原位癌的分子水平基因研究不断进步，也有更多的研究发现。在E-钙黏蛋白基因中，小叶原位癌和浸润性小叶癌都失去了正常E-钙黏蛋白表达和突变的杂合性，这种基因简称为CNH1。研究表明，CNH1基因与小叶原位癌和浸润性癌相关。CNH1基因在小叶原位癌和浸润性小叶癌都处于无活性状态。E-钙黏蛋白是细胞黏附分子复合体的一部分，该复合体还包含了x、b、r连环蛋白和P120连环蛋白。E-钙黏蛋白及x、b、r连环蛋白和P120连环蛋白的缺失，可以解释小叶瘤变和浸润性小叶癌的形成。
比较染色体杂交技术（comparative genomic hybridization, CGH）是通过比较测试DNA与正常DNA在分裂中期染色体的分布来评估DNA复制数目变化的一种技术。通过研究染色体事件来阐明乳腺癌发生的机制。Lu等利用常规染色体CGH技术，对31例小叶原位癌和14例非典型性小叶增生进行分析，发现小叶原位癌和非典型性小叶增生均有16p、16q、17p和22q点缺失，并在6p位点得到相同的物质。以上研究表明非典型性小叶增生和小叶原位癌具有相同的基因特征，两者归为小叶瘤形成更能反映其病变特征。利用探针CGH亦证实小叶原位癌和非典型性小叶增生在16pll.2～11.1和16q21.1位点有缺失；而另一研究发现小叶原位癌和非典型性小叶增生在16q21～23.1区间缺失，而CNH1位于16q21.1；同时还发现浸润性小叶癌也有同样事件发生。