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基因组学与乳腺肿瘤的发生发展、治疗及预后(乳腺肿瘤学 乳腺癌基因组学与蛋白质组学)

导语:基因组学与乳腺肿瘤的发生发展、治疗及预后属于乳腺肿瘤学下的乳腺癌基因组学与蛋白质组学分支内容。本篇围绕乳腺肿瘤学 基因组学与乳腺肿瘤的发生发展、治疗及预后主题,主要讲述乳腺癌,基因组学等方面医学知识。

基因组学与乳腺肿瘤的发生发展

肿瘤是一种遗传物质发生变异的疾病。一些病因如病毒感染、致癌化合物等损害了正常细胞基因组或者修饰状态(如DNA甲基化),形成不可逆改变,引起癌基因活化或抑癌基因失活,导致细胞增殖、凋亡和分化失常而形成肿瘤。乳腺癌也不例外,在研究过程中发现乳腺癌细胞也存在着明显的基因组和遗传学调控异常,可能对乳腺癌的发生和发展起重要的作用。

在乳腺癌发生过程中,肿瘤基因组不稳定性和基因突变等会影响基因的转录表达。基因组不稳定性表现为染色体不稳定性,即非整倍体(aneuploid)及结构变异,包括基因突变、重排、拷贝数变异等。除了依据种系(germline)遗传多态性研究易感基因外,体细胞的结构改变也是乳腺癌基因组研究的重要内容。已发现肿瘤细胞普遍存在着基因突变、基因组结构重排和拷贝数变异。目前,已有研究者对乳腺癌肿瘤类型进行1万~2万个基因突变筛查,发现每个肿瘤样本都有数十个基因突变,每种肿瘤可能累及数百个基因突变。这些突变有些属于关键基因,起到“司机”(driver)作用;而更多基因可能是“乘客”(passenger),属于继发性改变。突变基因的发现和深入研究对理解肿瘤发生、发展的分子机制将起重要作用。

对一些肿瘤细胞株和样本重新测序表明,大量存在基因组重排,不仅存在于不同染色体之间(易位),而且在同一染色体内部存在着用传统方法难以发现的基因组重排。原来认为染色体易位主要出现在白血病和淋巴瘤,而最近的一些肿瘤基因组分析提示,易位所产生的融合基因在乳腺肿瘤等实体瘤的发病中也起重要作用。肿瘤基因组拷贝数变异是更为常见的现象,染色体的非整倍体是肿瘤细胞的特征之一,可以引起不同染色体区带的缺失(loss)或获得(gain);另外,基因组的不稳定性会进一步引发不同等位基因位点杂合缺失(LOH)或删除(deletion)、扩增(amplification),这些改变可能导致抑癌基因失活和癌基因活化,进而促进肿瘤的发生发展。因此,从基因组角度去分析乳腺癌发生、发展的原因将有助于了解乳腺癌的发病机制,从而找到更加有效的方法和技术去预防和治疗乳腺癌。

基因组学与乳腺肿瘤亚型分类

乳腺癌因其肿瘤组织具有高度异质性、多种组织亚型,因而产生不同临床表现、不同治疗反应以及不同预后。传统评价乳腺癌预后的因素包括发病年龄、肿瘤大小和分期、淋巴结转移等。2000年,Perou等对乳腺癌的基因表达进行研究,并提出乳腺癌的固有分子分型。作者通过对42例乳腺肿瘤患者65份标本的8 102个人类基因进行cDNA芯片检测后发现,同一肿瘤的基因表型相对稳定,化疗前后及肿瘤原发灶与转移灶之间的基因表达无明显改变,而不同肿瘤之间基因表达则存在较大差别。因此,将乳腺癌分为4种亚型:①腔面型(luminal subtype),即ER阳性和(或)PR阳性、HER-2阴性;②HER-2过表达型(HER-2 over-expression subtype),即ER阴性、PR阴性、HER-2阳性;③基底样型(basal-like subtype),即ER阴性、PR阴性、HER-2阳性、CK5/6阳性和(或)EGFR阳性;④正常乳腺样型(normal breast like subtype)。2007年Perou又提出claudin-low型。近年来,乳腺癌分子分型的研究不断深入,为乳腺癌的个体化治疗提供了有力的依据。现将各个分型作一简单介绍。

腔面型

ER阳性乳腺癌是乳腺癌最常见的类型,根据基因表达的形式,其归属于固有分子型。之所以叫作固有型,是因其基因表达形式与乳腺固有上皮表达相似。这类肿瘤的特征是表达ER、PR以及ER相关基因如LIV-1、TFF/pS2和细胞周期蛋白D1(cyclin D1),同时也表达CK8、18。固有型肿瘤常属于低级别肿瘤,其中p53的突变率<20%。

固有型乳腺癌至少可以延伸出A(腔面A)和B(腔面B)两种亚型,这两种类型之间存在很多差异。区分两者存在一定难度,因为两者的基因表达谱是一个连续体。例如,腔面A型总的来说高表达ER及ER调节相关基因,低表达HER-2(其在腔面B型中的表达常常变化),同时也低表达增殖相关的基因如Ki-67。相对的,腔面B型趋向于增殖指数高、p53突变,并且ER及ER调节相关基因表达相对较低。

腔面型乳腺癌大体上是根据ER、GATA-3、FOXA-1和XBP-1等转录因子定义的。自从这些基因特性被描述以来,其对腔面型乳腺癌生物学的影响已经逐渐被认识。例如,如果在乳腺发育早期GATA-3缺失,乳腺导管的形成将受抑制,那么将少有ER阳性导管细胞形成;如果这种缺失发生在哺乳期,则小叶腺泡形成将大大受损,这表明GATA-3是影响导管上皮细胞形成的决定因素。Carrol等用ER进行的基因组染色质免疫共沉淀实验显示,大多数ER的结合位点附近也存在FOXA-1的结合位点,同时,FOXA-1在诱导包括XBP-1在内的大多数ER调节基因过程中是必需的。Usary等的研究则表明,在ER阳性/腔面型肿瘤中GATA-3偶尔有突变,这样的突变造成DNA的结合活性丢失。同时,他们通过异位表达GATA-3发现,FOXA-1是调节GATA-3的一个基因。总之,GATA-3是导管上皮细胞系形成的早期决定因素,直接或间接启动ER和FOXA-1,ER和FOXA-1反过来共同诱导包括XBP-1在内的ER调节基因的表达,说明这4个转录因子在腔面型乳腺癌形成中具有重要作用。

根据人群的研究表明,腔面A型最常见,大约占乳腺癌的40%,腔面B型大约占10%。尽管适用于该型的共同危险因子尚在研究之中,目前可以肯定的是传统的危险因子和(或)保护因子仍然是该型乳腺癌的影响因子。重要的是,聚焦于该型的很多人群研究还表明,绝经前妇女以及非洲裔美国妇女较少发生预后较好的腔面型肿瘤,而更多地会发生预后较差的基底样型肿瘤,这也许就是该种族乳腺癌患者预后较差的原因。

虽然通过基因表达形式来区分腔面A型及腔面B型的临床分析未见报道,但已经有了基因表达谱复发评分(Oncotype DX recurrence score, RS)评价的指标,包括用来定义腔面A型及腔面B型的许多基因,如HER-2、GRB- 7、ER、SCUBE-2、bcl-2、Ki-67、生存蛋白(survivin)、MYBL-2、细胞周期蛋白Bl(cyclin B1)。为了更直接地比较RS与腔面A型和腔面B型之间的关系,Fan与其同事就NKI295数据同时比较了这两种分类的关系后发现,50%的腔面A型表现为低RS(如好的预后),仅有2%的腔面B型表现为低RS。此外,其他如激活的成纤维细胞标签以及乳腺指纹标签的基因组预后预测因子也已经被检测。而且,这些预测因子在预测价值上表现出高度的一致。这些结果提示,尽管有不完全重叠的基因,但是这4个基因在患者分型中表现出高度的一致性。高评分的RS与高危复发相关,同时也预示可以较好地从辅助化疗获益。

HER-2过表达型

激素受体阴性乳腺癌包括HER-2过表达型、基底样型、clauclin-low型。HER-2过表达型并不常见,大约占乳腺癌病例的10%。该型乳腺癌的典型特征是高表达HER-2以及位于HER-2附近的其他基因如GRB-7,有这样的表达方式是因为HER-2基因的扩增。需要指出的是,并不是所有这种类型的肿瘤都有HER-2的扩增或过表达。因此,用HER-2过表达来描述这类乳腺癌不够准确,但是也意味着该型与HER-2扩增高度相关。其他特征包括低表达腔面型、ER调节相关基因以及基底样型基因。同时还要指出的是,一些(不是所有)临床上定义为HER阳性的乳腺癌也归于此类。临床上定义HER-2阳性的乳腺癌,若其高表达腔面型基因并且ER阳性,应归属于腔面型乳腺癌(特别是腔面B型),因此,HER-2扩增的乳腺癌至少存在两种类型。

HER-2过表达型的另一个重要特征是高表达增殖相关基因,适合于此型的肿瘤,75%为高级别肿瘤,同时40%有p53的突变。在没有HER-2靶向治疗前,HER-2过表达型肿瘤患者的预后往往很差,但从HER-2靶向治疗的良好预后说明HER-2过表达型的某种益处。不过,这种现象还需要进一步证实。目前还没有针对HER-2过表达型特定的危险因子,并且该型与种族或年龄也没有明显的联系。然而,该型的危险因子与腔面型呈镜像关系。这些数据说明,尽管大部分ER阴性乳腺癌属于HER-2过表达型或基底样型,但是这两型的危险因素存在区别,再次表明两者是不同的疾病,包括病因学,因此在疾病治疗及预防上要个体化对待。

基底样型

可能固有分型对乳腺癌基因分属最大的影响是确定了基底样型。在应用基因芯片之前,ER阳性和HER-2阳性肿瘤被清楚地分为两类疾病,其他类型却不清楚。一组拥有明显而又具有共同生物学特性的乳腺癌类型显然存在,在临床上,这组疾病被称为“三阴性”乳腺癌,因为免疫组化显示该种肿瘤的ER、PR和HER都是阴性,这3个因素是临床上乳腺癌最常用的预测指标。但是,这并不是一个准确的分类,因为大约25%的基底样型肿瘤并不是三阴性乳腺癌。基底样型乳腺癌的基因特征是低表达腔面型基因以及HER-2相关基因,高表达增殖相关基因,同时高表达一类独特的基底样基因。基底样基因包括CK5、6、14、17,EGFR,c-kit,波形蛋白,P钙黏蛋白,束蛋白,小凹蛋白1、2,B晶状体蛋白。正因为CK5、6、14、17的表达,使该型乳腺癌冠以“基底样型”的名称。实际上这些典型的角蛋白往往由皮肤和气道的基底上皮细胞所表达。

一些影响基底样型乳腺癌发生的危险因子已经确定,其中最有趣的是BRCA-1突变携带者与该型的联系。具体地讲,因BRCA-1突变而致的乳腺癌中,80%属于基底样型。然而,即使BRCA-1突变携带者常发生基底样型乳腺癌,但是多数基底样型乳腺癌为散发性,而在这些散发性乳腺癌病例中,其BRCA-1基因或是蛋白都未受损伤。一个未经证实但为多数学者所认为的假设是在散发性乳腺癌中BRCA-1的外延通路异常。如果这种假设成立的话,将提供重要的治疗线索。例如,BRCA-1(和BRCA-2)是同源重组的关键因子,当同源重组通路缺失或者受损时,那么,DNA修复就需要聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的另外一条易出错的通路而进行,PARP的功能会受目前正在临床试验的一类新药所抑制。令人激动的结果是PARP抑制剂对BRCA- 1和BRCA-2突变的乳腺癌表现出良好的反应性,而且显效的比例也有所提高,三阴性乳腺癌患者的转移生存也可提高。后者反过来又提示散发性乳腺癌患者的BRCA- 1/2通路受损,但是具体机制还不清楚。其他已知的基底样型的基因特征包括高p53突变率(序列分析提示>50%),因RB-1功能缺失诱导的细胞增殖率上升,这也是特征性细胞增殖标签如E2F等相关基因高表达的原因。

正常DNA修复功能的缺失也提示将改变对化疗的敏感性,特别是致DNA损伤药物如顺铂类药物。近年来的研究表明,基底样型乳腺癌对化疗的敏感性较低。此外,基底样型乳腺癌与种族、年龄有显著关系。几项独立、以人群为基础的研究表明,基底样型乳腺癌集中发生在年轻乳腺癌患者中,尤其是年轻非洲裔美国妇女。在卡罗莱纳州乳腺癌研究中,基底样型乳腺癌是绝经前美国黑种人妇女最常见的乳腺癌类型(27%),但是绝经后非洲裔美国黑种人妇女很少发生(9%)。有趣的是,基底样型乳腺癌在非洲更加流行,说明基底样型乳腺癌可能有特定的基因易感性,而MYBL-2等位基因在基底样型乳腺癌中的高频突变可能与其发生有关。Millikan等研究表明,某些生活史可以促进基底样型乳腺癌的发生,包括多次妊娠(其是腔面型的保护因素)、未哺乳、高腰臀比(即肥胖的指标,并且是所有乳腺癌的易感因素)。

claudin-low 型

最近,对鼠和人类基因组的比较分析后确定出一类独特的肿瘤,其在鼠体内表现为纺锤样形态。保守的claudin-low型乳腺癌的特征是低表达紧密连接相关的基因以及细胞黏附相关基因,包括封闭蛋白(claudin)-3、4、7,闭合蛋白(occludin),E-钙黏蛋白;同时高表达间叶细胞基因,包括波形蛋白、snail-1、snail-2和Twist-1。这种缺少上皮标记以及表达间叶细胞基因的特征正好与干细胞的特征相似,Lim等的研究证明了这一点。他们应用荧光激活的细胞分选技术纯化并观察正常乳腺干细胞(CD49+/EpCAM-)的表达模式,同时将这些表达模式与每一个固有分型作比较,发现claudin-low型与干细胞的表达谱最相似。在这项研究中,同时还鉴定出部分腔面型祖细胞(CD49+/EpCAM+),这种祖细胞在体内不能形成导管,但在体外可以形成腔面型克隆,研究发现这部分祖细胞与基底样型最相似。BRCA-1突变组织的腔面型祖细胞/基底样型细胞数目增加还可使乳腺癌的发展相应停滞。

对肿瘤起始细胞(TIC)的研究表明,claudin-low型乳腺癌富有TIC细胞特性,包括高ALDH-1,高CD44+/CD24-、CD29+/CD24-mRNA比例。另外,研究还显示化生性肿瘤(一种罕见而高度恶性的乳腺肿瘤)与claudin-low型特征相似,两者都呈现出上皮-间叶转化的特性。总之,这些结果表明乳腺癌的固有分型反映了乳腺上皮发育停滞在不同的阶段。其中,claudin-low型停滞在最原始的干细胞阶段;接下来是基底样型,其停滞在腔面型祖细胞阶段;再者就是腔面A/B型,表现为不同程度的分化。

基因组学与遗传性乳腺癌易感基因

过去5年的研究发现,许多基因突变会影响乳腺癌的发病风险,因此人们对于遗传性乳腺癌遗传易感性的认识也发生了巨大的变化。基因突变主要分为3类:第一类突变对乳腺癌的发生具有高风险,但这类突变很少发生;第二类突变也罕见发生,但诱导乳腺癌发生的风险适中;还有一类是常见的多态性变异,其中每一种变异只增加轻微的发病风险。这些基因的发现作为连锁分析(高风险基因)的基础,可以在候选基因中筛查突变,因为这些基因涉及与BRCA-1和BRCA-2(适度风险)相关的功能通路,也可以进行全基因组关联研究(低外显率多态性)。

然而,即便有了这些知识,如何将这些信息最好地转变为临床实践依然困难。Ripperger等综合分析了当前新鉴别出来的具有中度和低度风险的遗传易感性基因,并将其按照上述分类方法进行了分类。低外显率基因的发现表明,遗传性乳腺癌的易感性是由于一系列基因因素,很可能是乳腺癌的家族群集而不是由于BRCA-1和BRCA- 2的突变,事实上是归因于低外显率基因突变与环境因素的联合。

病例-对照研究的快速发展,为常见乳腺癌敏感性低外显性等位基因单核苷酸多态性的研究提供了丰富的资料。目前有近8个多态性在重复试验中都显示对乳腺癌的风险有影响,尤其是FGFR-2基因。与整个人群相比,在FGFR-2位点上携带2个低危等位基因RS2981582的携带者(人群中发生率38%)患乳腺癌的相对危险度为0.83,携带一个高危及一个低危等位基因的携带者(人群中发生率47%)患乳腺癌的相对危险度为1.05,而携带2个高危等位基因的携带者(人群中发生率14%)患乳腺癌的相对危险度为1.26。这些单核苷酸多态性研究之所以一直引起高度重视,是因为这些多态性显现了叠加效应。例如,一个人携带多个高危等位基因的多态性,其患乳腺癌的相对危险度因叠加而明显高于普通人群。

基因组学与乳腺肿瘤干细胞及其相关基因

早在19世纪,科学家就在高等动物的组织中找到了一些细胞,它们可以进行自我更新、自我分化,产生成熟、已分化的子代细胞,而且可以处在不停的分化状态以构造组织和器官,这样的细胞称为干细胞。正常情况下,干细胞的自我更新和分化能力受到严格的调控,而一旦这种机制被破坏,细胞会过度无限制地生长、繁殖,形成异常的新生物,即肿瘤。因此,在干细胞的理论基础之上提出了“肿瘤干细胞”的概念,即生长不受控制,可以自我更新并多向分化,在肿瘤组织内数量较少的一群细胞。对于乳腺癌来说,2003年AlHajj等在原发性乳腺癌组织中分离出具有CD44+/CD24-表面标记的一小部分细胞(约占总体肿瘤细胞的2%),将100个这样的细胞移植入免疫缺陷小鼠的乳腺中就可以形成肿瘤,而且具有原发肿瘤的组织病理学特征,仍含有1%~5%的CD44+/CD24-细胞,证实肿瘤干细胞是确实存在的。

有人应用癌基因组对照方法证明claudin-low型乳腺癌拥有很多功能性肿瘤干细胞。转录因子的过表达可能将乳腺癌细胞转换为低分化的干细胞样状态,这种情况被认为是乳腺癌肿瘤内和肿瘤间异质性的潜在发生机制。myc是一种重要的转录因子,它可以通过基因重排将细胞转化为胚胎性低分化状态,myc基因的扩增和过表达在预后较差的ER阴性乳腺癌患者体内很常见。Zhang等研究了myc在乳腺癌细胞中稳定表达的机制。有趣的是,他们发现蛋白的稳定表达在有58位苏氨酸和62位丝氨酸磷酸化以及myc致癌活性的乳腺癌细胞系和原位癌中增加。58位苏氨酸和62位丝氨酸的磷酸化对于Myc蛋白的降解很重要,它受GSK-3β/PP2A-B56α/Axin-1复合体的调控。而且发现Axin-1的mRNA和蛋白水平显著降低,可导致Myc的高度稳定和活化。这些发现表明,使Axin-1稳定的化合物可能成为Myc蛋白水平增加的乳腺癌治疗的有效药物。

基因组学与乳腺肿瘤的治疗

基因组范围的表达谱研究还没进入临床应用阶段,但是根据免疫组化对ER、PR、HER-2的评估对乳腺癌进行分子分类,然后用于指导乳腺癌患者的临床治疗已有20多年的历史了。事实上,第一个用于乳腺癌治疗的分子靶点是ER。抑制雌激素信号,对依赖这一信号途径ER阳性的肿瘤具有明显的抗肿瘤作用。同样的,在HER-2扩增或过度表达的肿瘤中,应用以HER-2为靶点的抗肿瘤治疗也有较好的效果。ER和HER-2是两种既能作为治疗靶点又能体现患者对治疗反应的两种癌基因的典型代表。因此,抗激素药物和抗HER-2的靶向治疗对ER阳性或HER阳性患者有较好的疗效。然而,由此而产生的一个不可避免的结果就是先天抗药性或者获得性抗药性肿瘤的出现,即很多ER阳性或HER-2阳性的患者出现治疗无效,甚至复发和进展。因此,进一步提高抗激素治疗和抗HER-2治疗的疗效,将是此类乳腺癌研究的热点。

最近的癌基因组学研究发现了新的乳腺癌突变位点,为乳腺癌治疗提供了新的思路和靶点。其中,PI3KCA是乳腺癌和其他类型癌症中最常见的突变基因之一。Chakrabarty等研究了XL147PI3K抑制剂对HER-2阳性乳腺癌细胞系的作用,发现经过XL147处理后部分细胞出现了磷酸化的HER-2上调,磷酸化蛋白激酶(PAKT)的恢复,对肿瘤细胞有不完全的抑制作用。基于以上的研究,他们提出HER-2和PI3K的共同抑制具有协同效应,能更有效地抑制肿瘤。这一发现被另外两个研究小组所证实。此项研究结果说明肿瘤信号通路受多种反馈抑制调节的复杂性。

Heiser等对大约50个乳腺癌细胞系进行了研究,对细胞数的变化和基因的表达谱做了大量的研究,目的是为了发现新的治疗方法。他们研究了77种药物的作用,观察用这些药物处理后细胞的生长情况。除了再次确定以PI3K/AKT为靶点的药物和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)在HER-2阳性和腔面型乳腺癌中的作用外,他们还发现了AURORA激酶FGFR能够抑制基底样型和claudin-low型细胞系的生长。同时,Mendes通过对MCF-7 ER阳性雌激素依赖性乳腺癌细胞系进行了基因组范围的干扰RNA(RNAi)研究。为了探索介导他莫昔芬抗药性的介质,他们发现多种基因包括BAP-1、CDK-10、NF-1、NIPBL、PTEN、RARG、SMC-3、UBA-3在沉默后,可以导致MCF-7细胞对他莫昔芬的抗药性。在ER阳性乳腺癌患者中,这些基因的低表达导致他莫昔芬的疗效下降。

另外的研究表明,HOXB7的部分同源基因和notch基因在ER阳性的乳腺癌细胞抗激素治疗的抵抗中具有重要作用。Carroll及其同事对TLE-1调节ER转录活性的研究得到相反发现。他们通过ChIPseq研究了MCF-7细胞中基因组范围的TLE-1结合状况,发现明显存在ER靶目标的重叠。随后,通过沉默TLE-1的表达,发现TLE-1在ER调节中对细胞分裂具有重要作用。这些研究结果提示,调节TEL-1与ER的相互作用,可能对ER阳性乳腺癌治疗具有重要意义。

基因组学与乳腺癌的早期诊断和预后标记

乳腺癌的最佳治疗期是在恶性肿瘤尚未扩散至其他器官时,即肿瘤发病早期。如果能发现有效的乳腺癌分子标记用于乳腺癌的早期诊断,那么,乳腺癌的治愈率将会得到极大的提高,而基因组学的发展为发现和鉴定有效的乳腺肿瘤分子标记提供了有利条件。近十几年来,利用基因组学的方法,大量潜在的乳腺癌标记被一一发现。

Jesneck等用磁珠酶联免疫吸附试验(ELISA)检测了53例乳腺癌标本、49例乳腺良性疾病标本和68例健康对照标本中100个蛋白的血清含量。他们发现,3个蛋白的表达含量在乳腺癌组和健康对照组中存在差异,即巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9,MMP-9)和髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)。但乳腺良性疾病组的表达比健康对照组也高,从而提示这3个蛋白参与了损伤后的炎症反应,而非恶性肿瘤所特有。

Schummer等还鉴定出21个浸润性乳腺癌相关的标记(表4-1),其中,17个基因在预后较差的患者中比预后较好的患者中低表达。这个结果与相关文献对乳腺癌不同预后患者的基因表达差异是一致的,即多数转录产物在预后较差的肿瘤中表达较低。有趣的是,这17个转录产物在预后较差的肿瘤患者与正常人群对照组中无差异表达。从而提示,从整体人群的角度而言,分子谱并不能鉴别浸润性乳腺癌组织与正常乳腺组织。那么,这17个基因虽然在浸润性乳腺癌的早期诊断中无大的价值,但有望成为乳腺癌预后评估指标之一。在这些基因中,尽管部分基因与基底样型乳腺癌有关,部分已用于疾病预后的判断,包括在Oncotype DX63和MammaPrint检查中的SCUBE-2,但大部分还是会作为一个新的基因组,用于乳腺癌的预后评价并指导治疗。

从表4-1中可以看到,有4个基因在预后较差的乳腺癌中比预后较好的乳腺癌和正常对照组中过表达。有人正在着手研究这些基因及其血液中的相关标记,有望应用于预后较差乳腺癌的早期诊断。

表4-1 预后标记在组织中的表达水平