Gaucher病的病因与发病机制(内分泌学 脂质代谢性疾病)
葡萄糖脑苷脂累积病（glucocerebroside storage disease，GSD）由法国皮肤科医生Gaucher等首先描述。1919年由Brill定名为戈谢病（Gaucher disease）。1965年证实其病因是溶酶体中酸性β葡萄糖脑苷脂酶（GBA）缺陷。GSD是先天性脂质代谢紊乱疾病中最常见的一种疾病，遍布世界各地，以犹太人Ashkonazi患病率最高，达1/450～1/1500，一般人群人中估计患病率1/4万～1/20万。巴西于1982～2003年期间对因怀疑GSD送检的1081份血标本进行回顾性分析，GSD 占38.1%，因此本病在巴西一些地区人群患病率较高。病理特征为在单核吞噬细胞系统细胞溶酶体中有大量葡萄糖脑苷脂（GB）堆积。
临床分为3型：
- 慢性无神经病型（1型）：最常见，受累器官为肝、脾、骨髓和骨骼等，神经系统不受累。
- 急性神经病型（2型）：神经系统有急性进行性病变，病情严重，多发生于婴儿，容易夭折。
- 亚急性神经病型（3型）：与急性神经病型相似，但病情进展较慢，病程较长，多发于儿童，延续到成年。
【病因与发病机制】GSD为常染色体隐性遗传病。细胞溶酶体中酸性β葡萄糖脑苷脂酶（acid β-glucocerebrosidase，GBA）基因突变使GBA失活，不能将葡萄糖脑苷脂裂解成蜡胺（ceramide）和葡萄糖而被单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞吞噬，堆积于溶酶体中而形成GC细胞。GC细胞可增殖扩张，从而导致受累器官肿大和功能受损。
GBA基因突变导致Gaucher病
GBA基因定位于1q21，有11个外显子，长16kb。到2005年2月文献中已报告200多种GBA基因突变。不同的突变对GBA酶的活性有不同程度的影响，因而导致表型不均一。基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。GBA基因突变以外显子8、9、10最为多见。在犹太人中以点突变N370S最为常见。Ziman等报告65例Ashkenazi犹太人中占61%；58例中占48.2%。在非犹太人中，GBA基因突变则以L444P居首位。GBA基因突变与GBA酶活性之间相关性较小。Klstein等研究发现在Ashkonazi犹太人中N370S突变是可保护神经系统不受累的突变；当与L444P形成复合性杂合子时，则对GBA活性影响较小，患者只发生轻度1型GSD；但与84GG和IVS2+1形成复合性杂合子时，则对GBA活性影响较大，患者表现病情严重的1型GSD。GBA基因Y363C 和M416V突变则丧失催化活性，而P122L和N382K突变则使GBA酶不稳定。当N370与L444P复合性突变为纯合子状态时，则可预测将来可发生急性与亚急性神经病（即2或3 型GSD）。
正常时溶酶体中的葡萄糖脑苷脂酶在与内浆网结合的多核糖体上合成，然后移位到内浆网。在N-连接糖基化后，再转移到高尔基体，最后再从高尔基体转运到溶酶体中。由于GBA酶有突变，GBA在细胞内转运可发生障碍，可在内浆网内潴留，而且GBA蛋白的降解快慢均对GSD的表型有影响。
关于对GBA基因型相同而GSD表型不均一的解释是：①GBA的功能和残余量在个体间有差异，或GBA不稳定，或还有其他尚未检出的突变。②可能存在尚不知道的、修饰过的其他基因与GBA基因存在不连锁，如皂素基因，它可使红细胞苷脂（globrosides）或神经节苷脂（gangliosides）流入量异常。流入量越多，则使患者代谢负荷越大，临床表型就越严重。另外发病年龄越轻，表型越严重。背景性遗传因素不能预测表型，因此对早期发病的GSD患者应长期随访，严密观察神经系统症状和体征，以便探讨基因型与表型之间的相关性和决定酶替代治疗的时机。
细胞溶酶体GB堆积引起器官肿大
特别是单核吞噬细胞系统的吞噬细胞溶酶体中，其量可高于正常人的50～100倍。受累器官包括：肝、脾、全身淋巴结（包括肠壁淋巴结）、骨髓、扁桃体等，胸腺、甲状腺、骨骼、肺和神经系统也可受累。堆积有大量GB的巨噬细胞称为Gaucher细胞（GC），其特征为圆形或多角形，呈灰白色，直径在20～80μm之间。核偏于一侧，有2个以上核仁，核染色质形如皱丝。胞质有不规则的纤维网状结构，其中可见被吞噬物质，用过碘酸-Schiff（PAS）染色呈波浪状小纤维。骨髓中也有GC细胞，但要用相差显微镜检查才可检出。
脾大可引起脾功能亢进症。骨髓中GC细胞可聚集成肿瘤状，并向外扩展，破坏骨皮质，使骨骼表现为溶骨性破坏和坏死。神经系统有血管外膜细胞肿胀，血管受压；神经元细胞在2型患者中有急性退行性变，3型则有缓慢进展性退行性变。神经元和神经胶质细胞胞质中有PAS阳性物质，即GB或神经节苷脂堆积。病变累及部位包括大脑、小脑、脑干和脊索。