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腺泡细胞癌详细图解(唾液腺恶性肿瘤的临床病理)(口腔医学 唾液腺肿瘤的临床病理)

导语:腺泡细胞癌详细图解(唾液腺恶性肿瘤的临床病理)属于口腔医学下的唾液腺肿瘤的临床病理分支内容。本篇围绕口腔医学 腺泡细胞癌详细图解(唾液腺恶性肿瘤的临床病理)主题,主要讲述唾液腺,唾液腺肿瘤,腺泡细胞癌,唾液腺恶性肿瘤等方面医学知识。

腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma,AcCC)是至少有部分细胞向浆液性腺泡细胞分化、胞质含酶原颗粒的唾液腺上皮性恶性肿瘤,又称腺泡细胞腺癌(acinic cell adenocarcinoma)。该瘤由Nasse在1892年首先描述。Foote和Frazell 1953年描述其为唾液腺少见肿瘤,称为腺泡细胞腺瘤(acinic cell adenoma)。也有人称之为浆液细胞腺瘤(serous cell adenoma)。Buxton等1953年首先认识到该肿瘤具有侵袭性并对其进行描述。WHO 1972年第一版唾液腺肿瘤组织学分类中命名为腺泡细胞肿瘤(acinic cell tumor)。直至1992年WHO将其命名为腺泡细胞癌。腺泡细胞癌位于唾液腺恶性肿瘤谱中恶性程度低的一端,是很具有特点的肿瘤。该肿瘤是儿童原发性唾液腺恶性肿瘤中常见的类型,仅次于黏液表皮样癌,也是最常见的双侧唾液腺恶性肿瘤(列于良性肿瘤沃辛瘤和多形性腺瘤之后),也有多发性病例报道。有个别家族性发病的病例。偶见与其他唾液腺肿瘤或身体其他部位肿瘤同时存在。国内6院校统计的23 010例唾液腺上皮性肿瘤中有472例,占2. 1%,占唾液腺癌的5. 6%。这个数字较国外文献报道的要小。美国的一项6391例大唾液腺癌研究中,腺泡细胞癌770例,占12%。

腺泡细胞癌的病因不清。个别病例可能与辐射有关。家族性发病可能是偶合,但共同的遗传学或环境危险因素也不能排除。一般认为此瘤来源于“多潜能”储备细胞。

临床表现

腺泡细胞癌好发生于腮腺,占81%,其中有3%发生于双侧腮腺,在腮腺恶性肿瘤中占14%~20%,上海的一项研究中,腺泡细胞癌占764例腮腺癌的137例(17. 9%)。发生在小唾液腺者占13%,以颊、上唇及腭多见。下颌下腺约占4%,舌下腺很少见。腺泡细胞癌可发生于颌骨内,多见于下颌骨。头颈部可发生唾液腺型肿瘤的部位如易位唾液腺、泪腺、鼻腔、鼻中隔、鼻窦等也可见腺泡细胞癌,此外偶尔原发在头颈部以外如气管、肺、乳腺、胰腺和胃。多数较大样本研究显示女性多见(女∶男= 1. 46∶1)。发病年龄从3岁~91岁,平均50岁,发病年龄较其他唾液腺癌年轻。有相当一部分患者(约16%)的年龄在30岁以下,其中以女性为多;病程一般较长,平均3年,最长的达40年。肿物大多为无痛性肿块,生长缓慢,1/3至半数患者有疼痛和(或)压痛,但不预示预后不良。少数生长较快、伴疼痛、面神经麻痹。偶见肿物活动度差,与皮肤和深部组织固定。个别病例有明显的囊性感,临床上可误诊为囊肿。位于腮腺深叶者可能表现为咽旁肿物,肿物小时可能较隐匿,有报道病例为先发现肺的多发转移灶,采用多种方法未能发现原发灶,一年后才发现腮腺深叶原发肿瘤。

大体病理

腺泡细胞癌为圆形或卵圆形,界限清楚或外形不规则,偶见结节状,直径多为2~4cm,大者达22cm。质地较软,可有薄层包膜,但多数不完整。剖面为灰白色或浅粉红色,易碎,均质、坚实或柔软。多为实性,偶见囊腔及坏死区。伴明显淋巴细胞浸润的肿瘤可类似于淋巴结。可出现大的囊性变。复发肿瘤常常为多结节性和纤维化样。去分化腺泡细胞癌边界不清、常侵犯邻近软组织和(或)骨,有时为囊性。

组织病理

腺泡细胞癌有多种细胞类型,包括腺泡样细胞、闰管样细胞、空泡细胞、透明细胞和非特异性腺细胞。这些细胞组成多种组织类型,4个主要类型是实性型、微囊型、乳头状囊性型和滤泡型。一个肿瘤中有多种细胞类型和组织学类型者也不少见。如此之多的细胞和结构类型,再加上病例较少是诊断困难的主要原因。

镜下最突出的特征是肿瘤细胞质内的酶原颗粒。典型病变由浆液性腺泡样细胞构成,由于其胞质内含丰富嗜碱性颗粒并具有圆形嗜碱性细胞核而被称为蓝点瘤(blue dot tumor)。其低倍镜下成片排列的腺泡样细胞构成的嗜碱性蓝色色调会让人想起腺泡细胞癌的诊断。但这种细胞及结构特点在腺泡细胞癌中并不占多数。酶原颗粒少的肿瘤可能更显嗜酸性或者是透明的。肿瘤内可出现的瘤细胞有:

1)腺泡样细胞(浆液性细胞或蓝点细胞):嗜碱性腺泡样细胞多分布于肿瘤中心,这种细胞最易识别,为大多边形细胞,含丰富的嗜碱性颗粒样胞质,颗粒为呈蓝紫色、细小至粗大的酶原颗粒,可呈细网状或泡沫状,PAS加淀粉酶消化阳性(图7-97、7-98)。黏液卡红阴性或只有很弱的反应。有较小、一致的圆形、偏中心分布的细胞核。细胞排列成片,间隔以纤细的纤维。常形成器官样即腺泡样结构,也可成不规则灶状。多数肿瘤中,这种细胞通常占肿瘤的小部分,有时很少。

图7-97 腺泡细胞癌:腺泡样细胞,含丰富的嗜碱性颗粒样胞质

图7-98 腺泡细胞癌:腺泡样细胞,PAS加淀粉酶消化后阳性

2)闰管样细胞:与正常腺体的闰管细胞相似。细胞呈立方或矮柱状,体积较腺泡细胞小。核居中,较大呈圆形,可见1~2个核仁,核质比例大,偶有轻度非典型性。胞质较少,微嗜酸性或双嗜性,均质状,细胞边界清楚。这些细胞常围绕成小腺腔(图7-99)或较大的腔。多数肿瘤中可见到这种细胞。

3)空泡细胞:细胞大小不一,呈圆形或卵圆形,细胞核固缩,常被挤压至细胞一侧,成扁平状。胞质内含多个细小空泡或形成数个较大的空泡。细胞膜可因空泡而扩张,但有的细胞仍见胞质(图7-100)。

图7-99 腺泡细胞癌:闰管样细胞,呈立方状,核居中,圆形。胞质微嗜酸性,细胞边界清楚。部分细胞围绕成腺腔样

图7-100 腺泡细胞癌:空泡状细胞,胞质内含大小不等的空泡

4)透明细胞:细胞呈圆形,核小居中,胞质透明,内含细丝网状物,细胞之间境界清楚。与空泡细胞不同,其胞质不染色,成片排列(图7-101)。见于约6%的肿瘤。有时占肿瘤的主体。这些透明细胞并不含糖原,PAS阴性。胞质透明可能与固定等人为因素使细胞器减少有关,或者是肿瘤细胞发生了转化。透明细胞本身无预后意义。

5)非特异腺细胞:圆形至多边形,双嗜性至嗜酸性,细胞核圆形,细胞边界不清楚,常呈合胞体样片状(图7-102)。胞质颗粒稀疏或缺乏。细胞核轻度增大、泡状。细胞非典型性和分裂像一般出现在这些细胞。PAS阴性,多数肿瘤中可见此种细胞。

图7-101 腺泡细胞癌:透明细胞,细胞呈圆形,核小居中,胞质透明

图7-102 腺泡细胞癌

非特异腺细胞,胞质嗜酸性,细胞核圆形、泡状,细胞边界不清楚,呈合胞体样片状

根据肿瘤细胞类型和组织结构,分为四种组织学类型。

1)实性型:常见,占50%,以腺泡样细胞为主,细胞排列呈腺泡状或片状,细胞团片中可出现微腔隙、坏死、出血和钙化小体(图7-103)。此型中还可出现一些非特异腺细胞、空泡细胞。

图7-103 实性型腺泡细胞癌:肿瘤细胞为腺泡样细胞,成片排列

图7-104 微囊型腺泡细胞癌:细胞间形成大量的微小囊状间隙,肿瘤细胞空泡变

2)微囊型:占30%,细胞间形成大量的微小囊状间隙,特点是显著的细胞空泡变和细胞间囊性变,呈特征性的格子样或多孔样(latticelike or fenestrated,图7-104)。与实性型的腺泡细胞分化不同,微囊型向终末导管腺泡单位分化。闰管细胞和腺泡样细胞以不同程度交叉。常见分化好的腺泡样细胞,也可见较多的空泡细胞,微囊间隙是由于细胞内空泡互相融合,细胞破裂,致使液体潴留形成。由于细胞种类多,细胞染色有轻度的差异,酶原颗粒PAS染色阳性分布也不均一。腺泡样细胞少时酶原颗粒可能难以发现,仔细查找可发现局灶性分布。细胞间微囊和空泡细胞可含黏液卡红阳性物质,有时很丰富而且有细胞内黏液卡红阳性颗粒。电镜下可见致密的酶原颗粒样颗粒和电子密度低的黏原样颗粒。

图7-105 乳头状囊性型腺泡细胞癌:肿瘤形成突然囊腔的乳头,表面被覆的细胞呈墓碑样

3)乳头状囊性型:占5%,此型以闰管样细胞和空泡细胞为主,形成单个或多个相对于微囊型较大的囊腔,囊腔面有增生的上皮,并形成乳头突入囊腔。肿瘤细胞衬覆在乳头表面(图7-105)。这些衬覆乳头表面和囊腔壁的肿瘤细胞成墓碑样成排排列,囊腔之间为大量纤维结缔组织间隔,纤维常发生玻璃样变性。当非特异腺细胞占主要成分时,与囊腺癌鉴别可能较难。Batsakis等认为乳头囊性型的发生有两种形式:退变性(retrogressive)和肿瘤性,退变性的最终形式为单房性囊肿伴有肿瘤细胞肿胀并形成乳头。

4)滤泡型:占15%,肿瘤细胞形成类似甲状腺滤泡的结构,滤泡周围为立方状细胞或矮柱状细胞,属闰管样细胞,滤泡内含嗜酸性蛋白样物质,类似于甲状腺滤泡中的胶状物。滤泡之间可见腺泡样细胞排列呈腺泡样结构或非特异性腺管,细胞内有空泡(图7-106、7-107)。

图7-106 滤泡型腺泡细胞癌:肿瘤细胞排列成甲状腺滤泡样

图7-107 滤泡型腺泡细胞癌:构成滤泡的细胞为闰管样细胞

除上述主要结构类型外,还有透明细胞型,指肿瘤中发生广泛的透明细胞变,占据肿瘤的大部分。透明细胞型大概占6%。透明细胞本身无预后意义(图7-108)。还有部分腺泡细胞癌间质中含丰富的淋巴样间质并可形成淋巴滤泡,有人称之为肿瘤相关淋巴样组织增生(图7-109)。此类肿瘤界限清楚,都有假包膜,可类似于一个腺内淋巴结的转移癌,呈实性型或微囊型生长。预后较普通腺泡细胞癌好。

去分化(dedifferentiation)指低级别和高级别恶性肿瘤的共同存在的现象,通常是一个高分化肿瘤在复发时,失去原来的形态分化途径,而表现为低分化恶性肿瘤。去分化一词最初见于骨病理学领域,现在已扩展至软组织病理学和唾液腺病理学领域。肿瘤的去分化目前称为高级别转化(high-grade transformation,HGT)。唾液腺癌去分化指唾液腺癌向高级别癌的转变,原来的分化途径不再明显。腺泡细胞癌去分化是唾液腺癌中最先发现的,由Stanley等首先报道于1988年,以后陆续有其他类型的唾液腺癌去分化出现。去分化发生的基础可能是原来低度恶性肿瘤中发生基因改变的蓄积,最终导致高级别癌出现。去分化腺泡细胞癌目前约有30多例报道,病理表现是,在同一肿瘤内有低级别腺泡细胞癌和去分化的高级别腺癌(图7-110、7-111)。转化的部分失去腺泡样分化及缺失酶原颗粒,转化的成分一般是高级别非特异性腺癌、未分化癌或向梭形肌上皮分化,多见于腮腺。平均年龄较普通的腺泡细胞癌高,为58岁。去分化的腺泡细胞癌常见核分裂数增加、坏死、脉管和神经侵犯。临床上淋巴结转移、复发率高、预后差。腺泡细胞癌高级别转化的分子病理学机制尚不明确。

图7-108 透明细胞型腺泡细胞癌:细胞胞质透明

图7-109 腺泡细胞癌:伴丰富的淋巴样间质

图7-110 腺泡细胞癌高级别转化:肿瘤含腺泡细胞癌成份(左侧大部分)和高级别转化成份(右侧进边缘)

图7-111 腺泡细胞癌高级别转化:转化部分为未分化癌

目前有多篇关于含腺泡细胞癌的杂交瘤的报道。腺泡细胞癌以外的肿瘤有终末导管癌、多形性腺瘤、唾液腺导管癌和黏液表皮样癌。

腺泡细胞癌的肿瘤间充质多少不一,偶见胶原纤维玻璃样变性,间充质内可见钙化,部分病例可见砂砾体。有时肿瘤内有出血和明显的含铁血黄素沉积。肿瘤细胞胞质内可含此色素(图7-112)。包膜常不完整或无明显包膜(图7-113)。

目前无公认的腺泡细胞癌组织学分级系统,但制订有价值的分级系统对预后判断、制定有效的个性化治疗方案都有利。为此有人研究发现腺泡细胞癌的一些组织学参数与患者的不良预后有关,如核分裂数增加、细胞非典型性、不典型性核分裂、血管神经侵犯、坏死等。但也有相反意见。目前较公认的是间质内含大量淋巴样组织的腺泡细胞癌预后良好。有人根据组织学表现制订了3层分级标准,也有人按照核分裂数制订了2层分级。都未得到广泛的认可。不管怎样,组织学上出现高级别癌表现时在病理报告中加以说明,可能有利于临床医师对疾病的判断和处理。

图7-112 腺泡细胞癌:肿瘤细胞内间含铁血黄素

图7-113 腺泡细胞癌:肿瘤无包膜,呈浸润性生长

组织化学:腺泡样细胞的分泌颗粒呈PAS加淀粉酶消化染色阳性(见图7-98)。在鉴别诊断中起主要作用。细胞质黏液卡红阴性或只有很弱的反应,对奥辛蓝染色呈阳性反应,而细胞之间的囊状腔隙对黏液卡红呈轻到中度阳性反应。

免疫组化

免疫组化在诊断腺泡细胞癌中价值有限。原因是研究的病例数少,加之同一肿瘤内细胞类型、组织类型多变,难发现有规律的标志物。正常浆液性腺泡细胞通常淀粉酶阳性,但在腺泡细胞癌只是偶尔阳性,因此在确定诊断中作用不大。在囊性和滤泡型中导管样成分的腔面细胞为CK、EMA和CEA阳性。癌细胞CK、CEA阳性,S100约10%病例阳性、肌上皮细胞标志物阴性。有报道BMP6阳性与患者预后相关,但应用少。绝大多数腺泡细胞癌细胞对α1抗糜蛋白酶及Leu-M1抗体也呈阳性反应。报道中透明细胞阳性的有:S-100蛋白、CK、波形蛋白、转铁蛋白、α1-抗胰蛋白酶(alpha 1-antitrypsin)、癌胚抗原、GFAP、淀粉酶、α1-ACT、IgA、Cox-2、BMP6、血管活性肠肽。c-erbB-2染细胞膜、EGFR包膜和胞质阳性。MMP7染色强度低者总生存率、疾病特异性生存率亦低,最近的研究报道腺泡细胞癌中MMP13高表达与预后不良有关。

虽然个别研究结果显示Ki67指数与患者预后相关,但多数研究显示Ki67指数变异明显,在腺泡细胞癌的诊断和鉴别诊断中意义不大。

超微结构

电镜见腺泡细胞癌具有向腺泡、闰管和肌上皮分化的特点。腺泡样细胞呈多边形,胞核卵圆形,异染色质较少,胞质内含大量中等电子密度的圆形颗粒,聚集于细胞的一端或细胞核附近,类似于正常浆液性腺泡的酶原颗粒。闰管样细胞呈柱状或立方状,核较大,异染色质丰富,胞质内细胞器少。透明细胞较大,核膜深陷形成核沟或形成哑铃状。有的粗面内质网扩张成囊状。非特异性细胞细胞核较大,占据细胞大部,核形态不规则,异染色质丰富,胞质呈高电子密度,细胞器少。个别病例见肌上皮细胞,位于肿瘤细胞团与基膜之间,呈三角形或梭形,胞质内可见肌微丝。

遗传学

DNA含量测定此瘤多为二倍体,少数可出现异倍体,有人认为可用此法为判断预后提供信息,出现异倍体时预后较差,但也有研究认为DNA含量与临床之间无明显关系。一项对25例腺泡细胞癌的分析中,21例至少出现一处染色体的改变,常见的位于4p、5q、6p和17p。其中4p15-16、6p25-qter和17p11有较高频率的LOH。最近的研究发现,腺泡细胞癌常发生抑癌基因RASSF1和RARβ2的甲基化。有研究在11岁女童的肿瘤中见染色体易位t(1∶12) (q32;q13-15)。在对5例腺泡细胞癌研究中发现1例有FHIT mRNA的异常剪切(4-7外显子缺失)、2例有WT-1的异常表达、3例有HAGE、1例有MAGE-1的异常表达。

鉴别诊断

  1. 正常腺体:实性型较易诊断,但此型在结构和细胞学上可与正常腺体很相像,也需要与唾液腺症相鉴别,此时腺泡细胞癌中无正常唾液腺中的导管系统是主要鉴别点。
  2. 黏液表皮样癌:肿瘤由鳞状细胞、黏液细胞和中间型细胞构成,形成团块或呈片状,不形成腺泡状排列。有报道顶浆分泌标志物GCDFP-15在AcCC部分区域阳性,而黏液表皮样癌阴性。
  3. 乳头状囊腺癌与乳头状囊腺瘤:应与此瘤的乳头囊状型鉴别,前者瘤细胞有明显异型性,胞质嗜酸性,核大,常见双核及核分裂像;后者多为多囊性,少数为单囊。黏液细胞性时常为杯状细胞。有的为类似于无淋巴样间质的Warthin瘤,有的乳头表面细胞呈顶浆分泌表现。一般无实性区,细胞种类相对单一。可识别的腺泡细胞癌的形态表现和(或) PAS阳性酶原颗粒以及电镜检查是鉴别的主要依据,但的确很难。
  4. 上皮-肌上皮癌和透明细胞型肌上皮癌:前者由腺上皮和肌上皮组成,常形成“双套层导管样”结构;肌上皮癌的透明细胞呈团块状排列,细胞为多边形,胞质内常见嗜伊红颗粒,二者的肌上皮细胞对鉴别诊断有帮助,腺泡细胞癌中肌上皮细胞抗原免疫组织化学染色阴性。
  5. 甲状腺转移癌和肾转移性透明细胞癌:需结合临床,前者常出现甲状腺滤泡,胶质有空泡吸收现象,且PAS染色阳性,甲状球蛋白免疫组化染色阳性;后者含类脂质,脂肪染色阳性。有病例报道肝癌转移至腮腺,与腺泡细胞癌相似。
  6. 透明细胞嗜酸性腺瘤:抗酶消化PAS颗粒仍可用来确定透明细胞腺泡细胞癌。嗜酸性腺瘤的细胞核大小一致,通常位于细胞中央,而透明细胞腺泡细胞癌的胞核更倾向于偏位并有轻度多形性。有研究显示嗜酸细胞腺瘤高表达CK7、腺泡细胞癌强表达PAS和淀粉酶对二者的鉴别作用有限,因为表达的明显重叠。嗜酸细胞腺瘤中的基底细胞表达p63和CK5/6,在腺泡细胞癌中为阴性,可作为二者鉴别的标记物。
  7. 有淋巴样间质时与腺内淋巴结包含的腺体组织鉴别:淋巴结内只有导管和腺泡。腺泡细胞癌伴淋巴样间质时只有一种细胞,p63阴性。
  8. 硬化性多囊性腺病:其腺泡样结构中有明显的颗粒,需与腺泡细胞癌鉴别。
  9. 颌骨内转移性腺泡细胞癌和原发性腺泡细胞癌应与其他转移性、牙源性透明细胞肿瘤鉴别。

预后

腺泡细胞癌是低度恶性肿瘤,生长缓慢,部分可有包膜。但呈浸润性生长,可致死,病情可蔓延很多年。手术彻底切除预后良好。生存率:10年约为85%,在所有唾液腺癌中最高。有人统计5、10、20年生存率分别为90%、83%和67%。报道的复发率为10%~45%,复发可发生在最初诊断后许多年,因此需长期随访。有10%~20%发生区域淋巴结转移,约3%~12%有远处转移。临床包膜外扩展、面神经受累、淋巴结转移预示预后不佳。