戈谢病（Gaucher病）发病机制、症状表现及诊断治疗参考(血液病学 溶酶体贮积症)
戈谢病（Gaucher病）是溶酶体糖脂贮积症中较常见的一种，为常染色体隐性遗传。法国皮肤科医生Gaucher P于1882年首先报道。是因溶酶体内的酸性β-葡糖苷酶（又称葡糖脑苷脂酶，glucocerebrosidase，简称GC）的缺陷，使葡糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中形成戈谢细胞。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。
戈谢病在世界各地均有发病，不同群体中发病率有很大差别。据估计，全球戈谢病发病率在1/4万～1/5万左右。某些群体中发病率很高，多见于欧裔人群，特别是北欧犹太人（Ashkenazi Jew），据统计其出生活婴中发病率高达1/800。据估计，西欧戈谢病群体发病率在1/10万左右。特定人群中发病率很高，如德裔犹太人群（Ashkenazi Jew），发病率在1/400～1/2500。澳大利亚欧裔白种人发病率1999年报告约为1/4万。在亚洲、南美洲以及印度次大陆等地区尚无确切流行病学资料。据估计我国的发病率在1/20万～1/50万。
1991年成立了国际戈谢病协作组（the International Collaborative Gaucher Group，ICGG），对戈谢病（主要为Ⅰ型）进行系统管理和研究。目前已有超过5000名病情相对严重的戈谢病患者以及700名医生登记参加。通过ICGG研究，目前已经可以确信下列结论：
- 大约55%～60%Ⅰ型戈谢病患者于20岁前已经确诊，尽管Ⅰ型又被称为成人型，但大部分患者在儿童期已经出现临床症状；实际上超过40%的病人在10岁前已被确诊；
- 儿童期出现肝脾增大和贫血等症状的患儿比成人期出现症状者病情严重；
- 约80%～90%患者出现骨骼改变，如骨痛、骨质疏松、长骨远端烧瓶样膨大以及溶骨样骨破坏，最普遍的影像学改变是骨髓浸润、骨质疏松和长骨远端烧瓶样膨大。
最严重的影像学改变包括骨梗死和缺血性坏死，在确诊时的发生率分别为24%和16%。34%的患者会出现骨痛。另外，约35%Ⅰ型患儿存在显著的生长发育迟缓。
发病机制
戈谢病最显著的特征为葡萄糖脑苷脂在单核巨噬细胞系统中大量堆积。葡萄糖脑苷脂的水解酶葡萄糖脑苷脂酶在人类糖（神经）鞘脂代谢中具有重要作用，主要催化神经酰胺糖苷（葡萄糖脑苷脂）成为神经酰胺。生理情况下，来源于衰老死亡组织细胞的葡萄糖脑苷酯被单核-巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经葡萄糖脑苷脂酶作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇，病理情况下由于葡糖脑苷脂酶缺乏，致使葡萄糖脑苷脂不能分解而在单核巨噬细胞系统中大量堆积，积累于肝、脾、淋巴结、骨髓和肺等富含巨噬细胞的脏器中，形成戈谢细胞。戈谢细胞在单核-巨噬细胞系统中不断累积，继发肝脾肿大、骨破坏、肺受累以及血细胞减少等症状。此外，还有许多巨噬细胞活化因子，如壳丙糖酶（chitotriosidase）、血管紧张素转换酶、组织蛋白酶S以及CCL18等，参与了本病的发生。
戈谢病诊断的金标准是酸性β-葡萄糖脑苷脂酶活性检测。该酶通过人体有核细胞即可提取，临床常应用人外周血白细胞或经过培养的皮肤成纤维细胞提取。
GC的编码基因位于染色体1q21，基因长7kb，有11个外显子。目前DNA检测技术已经令戈谢病诊断更加准确，不但可以诊断患者，还可以诊断基因携带者。目前已有超过300种基因位点变异被确认，由于存在20%～30%的假阴性或假阳性率，DNA诊断通常用于家庭内确诊而不适用于门诊筛查。已知最常见的突变位点是N370S、L444P、84GG以及IVS2。目前已经发现一些基因型与表现型存在相关性：例如①N370S等位基因多与Ⅰ型患者相关；②L444P等位基因多与神经型相关，即L444P纯合子多表现为Ⅲ型，而L444P与其他基因结合时通常表现为Ⅱ型。其他如贫血和肝脾大等症状亦与基因型相关，虽然还在进一步研究中，相信不久就会通过基因检测预知病人的临床类型。中国人戈谢病最常见的基因型为L444P。
临床表现
Ⅰ型慢性无神经病变型
最常见。儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病较多，起病缓慢，病程长。无神经系统受累症状。GC的活性相当于正常人的12%～45%。
轻型：无症状脾大，可于任何年龄发病。
重型：儿童期发病，起病缓慢，常以肝脾大和贫血就诊。脾大为最早、最突出的临床表现，常为中至重度，或伴有不同程度脾功能亢进，全血细胞减少。肝大，肝功能不正常，可发展为肝硬化和肝功能衰竭。骨髓受累，影响骨的生长。虽然肺部受累不常见，但肺部的贮积将导致肺功能不正常和肺心病，常合并杵状指。骨髓及其他单核巨噬细胞系统可见戈谢细胞。胞体很大，呈卵圆形，胞核偏位，胞质呈网状的条纹结构。X线骨骼像显示普遍性骨质疏松，并可见局限性骨质破坏，股骨远端膨大呈烧瓶样，常合并股骨颈及脊柱压缩性骨折，有时出现疼痛性骨危象。当骨受累时，血清酸性磷酸酶升高。成人患者在皮肤暴露部位可见黄棕色斑块，有时眼球结膜上可见对称性楔形黄褐色脂肪斑。无中枢神经系统症状。有的患儿可活至成人。
Ⅱ型急性神经病变型
于出生后至18个月间发病，较少见。发病越早病情进展越快，除肝脾肿大及贫血外，主要为快速进展的神经系统症状。病初常出现消化不良症状，以后则导致生长发育迟缓。肝脾大，反复呼吸道感染；继之出现神经系统症状。最早的神经系统症状为眼球运动障碍，双侧固定性斜视，当看移动物体时代偿性快速摇头。其他表现还有表情淡漠、语言障碍、牙关紧闭、颈强直和角弓反张，伴有痉挛、咽下困难、喉喘鸣、腱反射亢进及惊厥等，最终延髓性麻痹。肺内大量戈谢细胞浸润，X线可见肺内浸润性病变。病情重时多有咳嗽、呼吸困难和青紫。骨骼改变不明显。往往死于2岁前。患者的GC活性极低，或难测出。
Ⅲ型亚急性神经病变型
病情介于Ⅰ型与Ⅱ型之间。有脏器肿大，神经系统症状表现与Ⅱ型相似，但发病晚，病情较轻，平均发病年龄为1岁（发病年龄范围为1个月～14岁）。最早的症状为斜视，于10岁前出现，其他有共济失调、癫痫样发作、行为改变、椎体外束和小脑征，以及生长发育迟缓。脑电图广泛异常，轻度智力障碍，许多患者可活至成人，寿命在20～40岁。患者的GC活性相当于正常人的13%～20%。
有新生儿型戈谢病的报告。典型病例表现为火棉胶样或鱼鳞病样皮肤，肝脾大，有的可有水肿胎儿。病情重，很快致死。
实验室检查
血象：白细胞减少常见。患者有不同程度的贫血，属正细胞正色素性，贫血常较轻。血小板减少较为常见，是出血的最常见的原因。以上改变与脾肿大和脾功能亢进有关。有的病例有凝血因子减少，以Ⅸ因子减少更常见。
组织病理学检查：戈谢病的标志是在多种组织中出现有特征形态的充满脂质的戈谢细胞。这种细胞来自单核巨噬细胞系统。戈谢细胞直径约20～100μm，含有一个或数个偏心胞核。胞质量多，无空泡，内充满交织成网状的细条纹状纤维状或管状结构，有如皱纹纸样。电镜检查可见胞质中有特异性的管状脑苷脂包涵体。糖原及组织化学染色及酸性磷酸酶染色呈强阳性，苏丹黑染色阳性或弱阳性。
生化检查：测白细胞或经培养的皮肤成纤维细胞中的GC活性。患者GC活性常为正常人的20%以下。检测GC活性是一种可靠的诊断方法，可用以确诊和产前诊断。但酶活性测定不能用于检出杂合子，因为杂合子的GC活性常与正常低限重叠。若要在患者的亲属中检出杂合子可用基因分析技术。
基因诊断：确定突变型。
诊断
根据肝、脾肿大或有中枢神经系统症状、骨髓检查见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞，它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构。鉴别诊断时可做GC活性测定。
脑电图检查可早发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与Ⅰ型鉴别。通过脑电图检查可预测患者将来是否有可能出现神经系统症状。
产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。
治疗
对症治疗
以往对戈谢病仅给予对症治疗，包括支持、营养、输血或输红细胞，对Ⅱ型患者还需给予止痛和解痉等。脾切除适用于巨脾伴脾功能亢进患者，年龄在4～5岁以上。为了预防脾破裂、改善出血和感染症状，对Ⅰ型和部分Ⅲ型戈谢病患者建议脾切除。随着酶替代治疗（ERT）的推广，目前已很少应用脾切除缓解症状。
酶替代治疗
1989年国外开始使用胎盘提取的阿糖脑苷酶（alglucerase）治疗戈谢病，1991年又推出了基因重组的酶制剂伊米苷酶（imiglucerase）应用于临床。目前国际上已有超过5000例患者应用ERT，部分患者用药超过10年。大量文献报告证明ERT安全有效。
北京儿童医院自1993年5月开始先后为2例戈谢病儿童应用西利酶（ceredase）替代治疗，疗效肯定。1999年开始又通过世界健康基金会的捐助，应用伊米苷酶对确诊的患者进行治疗，截至2008年底已治疗100余例戈谢病患儿，其中97例规律随访治疗。北京儿童医院研究提示，经伊米苷酶治疗1年后，脾未切除患者血红蛋白和血小板水平均显著增加；脾切除患者血红蛋白水平也显著增加，而血小板水平因脾切除后高于正常值，变化不明显。患者肝、脾体积均显著缩小，肝体积在治疗1年后回缩近25%，2年后回缩近40%；脾体积在治疗1年后回缩近40%，2年后回缩近60%。患儿体格发育速度加快，达到同期儿童每年体格发育相应水平，骨痛缓解，从而改善了生存质量。以上结果与国外大宗病例报告研究一致。ERT不良反应较少，约15%患者产生IgG抗体（大部分出现在前6个月，1年以后很少出现），3%～4%患者产生IgE抗体和过敏反应。经过持续ERT，大约24～36个月后一般IgG抗体会逐渐转阴。
其他治疗
葡萄糖脑苷脂合成抑制剂N-丁基-脱氧野尻霉素（N-butyl-deoxynojirimycin）已通过美国FDA以及欧洲EMEA认证，应用于成人轻症戈谢病患者，但是尚未批准应用于儿童；为口服制剂，应用相对方便，不良反应为腹泻、感觉异常以及轻微震颤和轻微呕吐等消化道症状，一般通过调整饮食可以控制。另外，脱氧野尻霉素的衍生物即神经酰胺的类似物已经完成Ⅰ期临床试验，初步结果令人满意。国外近年开展对戈谢病基因治疗的基础与临床研究，取得可喜成果，不过因基因插入可能诱发突变以及恶性变，基因治疗临床应用于戈谢病患者尚需时日。目前国际上有通过造血干细胞移植治疗本病的报道，但病例很少，尚缺乏循证医学的基础。ERT仍是目前戈谢病患儿改善症状的唯一有效措施。