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认识物质代谢(内分泌学 代谢性疾病)

导语:认识物质代谢属于内分泌学下的代谢性疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 认识物质代谢主题,主要讲述物质代谢等方面医学知识。

必需营养素需由外界供给而非必需营养素可在体内产生

人体所需要的营养物质按其化学特性和生理功能可归纳为6类(下表),包括碳水化合物(carbohydrates)、脂肪、蛋白质、维生素(vitamins)、矿物质(minerals)和水(water)等。其中一些必须由外界供给(如绝大多数维生素,主要来自食物),另一些则可在体内合成。必需营养素(essential nutrients)是指体内不能生成的营养成分,每日膳食供给量系指正常情况下,能维持机体正常身高和体重、组织结构与生理功能的最少量。

人体所需的营养素

宏量元素(macronutrient)在体内含量较多,如钙、镁、钠、氯和磷等;宏量营养素是可以互相转换的能源,脂肪产热37.7kJ/g(9kcal/g),糖类和蛋白质产热16.7kJ/g(4kcal/g),乙醇产热29.3kJ/g(7kcal/g)。微量营养素(micronutrient)包括维生素及某些无机元素,为维持人体健康所必需,一般消耗甚微,不经变化即可被吸收。许多微量元素还有代谢催化作用。微量营养素在体内含量极少,故又称痕量元素(traced element)或微量元素(microelement)。人体内可测得60种以上微量元素,其中11种是被公认的,并有特殊的生理功能,为人体所必需,故又被称为必需微量元素(essential microelement),这些物质主要包括铁、氟、锌、铜、钒、锰、碘、钼、铬、钴和硅,如摄入不足可引起疾病。此外,锂已用于临床治疗精神病和糖尿病,亦可能是具有特殊功能的必需微量元素。锡与镍在人体含量与钒、硒、锰和钼差不多,均分布于皮肤;虽有人将锡与镍纳入必需微量元素,但其生理作用知之甚少。

蛋白质生物效价和不饱和脂肪酸比例反映食物质量

人体摄入的蛋白质的量与质是营养学上一个十分重要的研究课题,也是衡量食物质量的重要指标。1965年,联合国粮农组织(FAO)推荐的成人每日氮(N)的基础排泄量(最低代谢需要量)为50mg N/kg,但维持氮的总平衡(total balance of nitrogen)的最低氮摄入量约为75mg N/kg。目前被公认的成人优良蛋白质摄入的推荐供给量(RDA)为95~125mg N/kg,相当于600~800mg蛋白质/kg。但是,多数人在蛋白质的实际消耗方面,可能远远超过以上的推荐供给量。这就意味着,如果没有必要将蛋白质作为主要的能量物质来对待的话,那么这种浪费无形中增加了机体的代谢负担,这对于老年人群和肾脏功能不全者来说,未必是健康的。

许多情况下,蛋白质的“质量”可以通过食物互补和食物混合来提高,以增加必需氨基酸(essential amino acids)的含量,优化其比例。生物效价为80以上的蛋白质,成人每公斤理想体重约需1g/d。蛋白质生物效价的顺序依次为:动物制品>豆类>谷类(米、小麦>玉米),例如,牛奶与鸡蛋的蛋白质生物效价为93,牛肉为76,麦片和大米为65,玉米为50。如供应的蛋白质的生物效价较低,则每日的所需量应适当增加。脂肪所供应的能量不宜超过总能量的30%。每日所需的总能量除由蛋白质和脂肪供应外,余下的主要由碳水化合物供应。在供应的脂肪中,饱和脂肪酸、多价不饱和脂肪酸与单价不饱和脂肪酸的比例应为1∶1∶1,每日的胆固醇摄入量宜在300mg以下。

细胞酶缺陷或膜转运异常引起先天性代谢缺陷症

代谢酶系缺陷可使代谢途径的流向改变和(或)合成途径的反馈调节紊乱,导致代谢产物缺失或过多,中间产物堆积,或转变为毒性代谢物,产生相应的病理改变和临床表现。例如,半乳糖血症是由于第17、9或1染色体上基因异常,在半乳糖转变为葡萄糖过程中,缺乏半乳糖激酶或半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶或尿核苷二磷酸-4-异构酶,导致血液、尿液和组织中的半乳糖及其代谢产物水平升高,并有白内障、肝硬化、肾小管功能异常和智能障碍等临床表现。膜转运异常多为特定功能的膜载体蛋白缺陷所致,例如胱氨酸尿症、肾性糖尿和家族性高胆固醇血症等。先天性代谢缺陷和环境因素在代谢病的发病中起着不同作用,但又关系密切。先天性代谢缺陷为发病的基础,而环境因素常为发病的诱因。例如,苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏引起,食物中如富含苯丙氨酸可导致高苯丙氨酸血症,使特异组织或器官受损,出现功能障碍。但如在出生后3周内确诊,限制苯丙氨酸的摄入量,可防止本病的发生与发展。

除酶的结构外,细胞内底物的亲和性(substrate affinity)和负性选择(negative selection)也决定了代谢酶的特异性。机体细胞的调节系统能尽量减少酶与其他无关物质的相互作用,但是,在细胞内的核酸代谢过程中,许多药物或外来物质可以作用于酶促反应,干扰正常的核酸代谢,或起到治疗作用,或产生细胞毒性。最近用结构性基因组聚生体(structural genomics consortium,SGC)技术发现了数十个核酸代谢的酶结构域,它们可能成为核酸代谢的干预靶点。

蛋白质营养障碍与蛋白质代谢障碍

蛋白质营养障碍主要包括:①蛋白质和氨基酸不足:如蛋白质-能量营养不良症、蛋白质缺乏症、赖氨酸缺乏症和营养相关性肿瘤;②氨基酸过多:如酪氨酸和蛋氨酸在肝功能失代偿期可诱发肝性脑病。此种情况一般只在原有器官疾病的基础上发生。蛋白质代谢障碍主要包括:①继发于器官疾患:如严重肝病时的低蛋白血症,淀粉样变的免疫球蛋白代谢障碍,等等;②先天性代谢缺陷:引起蛋白质合成、降解或转运异常,如白化病、各型血红蛋白病和无纤维蛋白血症等。

碳水化合物代谢异常

主要有:①碳水化合物摄取过多:引起肥胖症和糖尿病;②碳水化合物摄取不足:伴有能量不足时常致消瘦;③各种原因所致的低血糖症;④先天性酶系缺陷所致的糖代谢异常,如果糖不耐受症、半乳糖血症和糖原贮积症等。

脂类代谢障碍

主要有:①脂类摄取过多:引起肥胖症和血脂异常症,以血浆胆固醇和(或)三酰甘油浓度升高为标志,可为先天性代谢紊乱,亦可继发于其他疾病。前者有家族性高胆固醇血症、异常β脂蛋白血症、家族性高三酰甘油血症等;②脂类摄取过少:常引起脂溶性维生素缺乏症。

核酸代谢障碍

在核酸和核苷酸的正常转换过程中,部分被降解成游离嘌呤基,主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤。合成核酸所需要的核苷酸过剩时,会迅速降解为次黄嘌呤。鸟嘌呤在鸟嘌呤酶作用下脱氨成为黄嘌呤。次黄嘌呤和黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用被氧化成尿酸。嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、次黄嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸是嘌呤生物合成的末端产物。上述3种嘌呤核苷酸可经2条途径中的1条直接从嘌呤碱合成,如鸟嘌呤转化成鸟嘌呤核苷酸;次黄嘌呤转化成次黄嘌呤核苷酸;腺嘌呤转化成腺嘌呤核苷酸。或者,它们可重新合成。嘌呤代谢的首步反应及其反馈抑制的部分是磷酸核糖焦磷酸(PRPP)+谷氨酰胺+H2O氨基磷酸核糖 + 谷氨酸+焦磷酸(PPI),该反应由磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶(PRPPAT)催化。

大多数原发性高尿酸血症的病因未明,少数可由于酶的缺陷引起。发病与尿酸生成过多或肾尿酸排泄减少有关。在有痛风史的家庭中,无症状高尿酸血症者占25%~27%。Hange和Harvald研究了32例痛风患者的261个亲属,6.1%有痛风。另两项关于痛风家族的研究显示,25%有高尿酸血症,而正常人群仅4.6%。多数学者认为,高尿酸血症的分布方式与多基因遗传有关,同时在饮食和其他环境因素的作用下而发病。

许多系统性疾病因核酸分解代谢亢进、摄入过多和尿酸排泄被抑制而引起继发性高尿酸血症,如溶血性贫血、肿瘤、红细胞增多症、系统性红斑狼疮、慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒、高血压晚期、糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒及酒精性酮症、肝肾移植、化疗、放疗、灼伤、挫伤或药物等。高尿酸血症与肥胖的关系密切,胰岛素抵抗及内脏脂肪型肥胖等多危险因子综合征(multiple risk factor syndrome)与高尿酸血症有关,同时与动脉硬化性疾病的发生和发展关联。

水与电解质代谢异常

多为获得性,亦可见于先天性缺陷,如先天性肾上腺皮质增生症。水和电解质营养障碍引起水和电解质代谢平衡紊乱,如尿崩症、水中毒、失水、高(低)钠血症、高(低)钾血症、高(低)钙血症、高(低)镁血症和高(低)磷血症等。

无机元素代谢异常

如铜代谢异常所致的肝豆状核变性,铁代谢异常所致的含铁血黄素沉着症等。碘是生物体内必需的微量元素之一,而甲状腺是唯一能浓聚和利用碘的内分泌腺体。但是,乳汁中的碘含量与母亲的饮食碘量相关,差异甚大;而婴幼儿的甲状腺储存量很低,因而其对乳汁中的碘含量很敏感。全世界约有8亿人口生活在缺碘地区,约2亿人患有与碘缺乏相关的甲状腺肿。经过近半个世纪的补碘防治,目前在一些发达地区已基本控制了碘缺乏病的流行,但缺碘仍然是本世纪的重大社会和卫生健康问题。同样,低锌状态也较普遍,老年人常发生肺部感染可能与缺锌有关。

无机元素营养障碍表现为微量元素不足或过多。在临床上,以微量元素缺乏较多见,尤其多见于儿童、孕妇和已有营养不良者。

维生素代谢异常

维生素类可分为脂溶性(维生素A、D、E和K)和水溶性(维生素B族和维生素C)两类,维生素营养障碍主要包括各种维生素缺乏症和维生素过多症。传统的观点认为,维生素D(VD)缺乏引起骨代谢障碍和佝偻病/骨质软化症,但严重而长期的VD代谢紊乱还可导致肌肉和神经功能紊乱,甚至与糖尿病、肿瘤、自身免疫疾病和性腺功能障碍均有关。流行病学调查发现,营养不良性佝偻病/骨软化症仍然是一个世界性的公共卫生问题,维生素D缺乏相当普遍;而长期的维生素D不足与原发性骨质疏松的关系已经得到肯定。维生素B12缺乏的情况也不容乐观,而且与前列腺癌相关。

复合型营养障碍

表现为多种营养素障碍的不同组合。完全性非经肠营养(complete parenteral nutrition)液体含有丰富的混合氨基酸,可以提供9种必需氨基酸和其他非必需氨基酸。因而是治疗复合型营养障碍的较佳选择。但是,完全性非经肠营养液体中的谷氨酰胺(glutamine)、精氨酸、支链氨基酸(branched chain amino acids)、半胱氨酸和牛磺酸(taurine)必须控制在适合范围内,否则将引起新的营养障碍。

其他代谢异常

如嘌呤代谢障碍所致的痛风,卟啉代谢障碍所致的血卟啉病。

营养物质不足/过多/比例异常引起营养性疾病

营养性疾病(nutritional diseases)是指营养素(nutrients)缺乏、不足、过剩或作用障碍等引起的一类疾病。但在临床上,一般意义上的营养性疾病仅指维生素或蛋白质/氨基酸缺乏所致的营养不良或维生素缺乏/不足,并不包括糖类、脂类、无机元素、水和电解质的代谢紊乱在内。营养性疾病和代谢性疾病的关系密切,难以截然分开,该两类疾病往往相互依存,相互影响。例如,维生素D缺乏症常表现为钙磷代谢失常;糖尿病常伴有蛋白质-热能营养不良(protein-energy malnutrition,PEM)。

机体对各种营养物质均有一定的需要量、允许量和耐受量,因此营养性疾病可因一种或多种营养物质不足、过多或比例异常引起。营养性疾病的病因和发病机制多较清楚。

原发性营养失调

由于摄取营养物质不足、过多或比例不当所致,与器质性或功能性疾病无关。例如,摄取蛋白质不足引起蛋白质-热卡缺乏症,而摄取能量超过机体消耗则可导致肥胖症。营养障碍性疾病并不是营养供给缺乏所致,而主要是缺乏对这类疾病的预防意识引起的。营养缺乏性疾病常见,即使在发达国家和地区也不例外。1973年的报告指出,加拿大居民的铁、维生素D、钙、叶酸和维生素A,甚至氟化物的摄入量都较低,而22年后的调查结果并未见明显改善,这些营养素的摄入不足主要发生于儿童人群中,约50%的儿童曾有过铁缺乏;营养不良性佝偻病在某些地区仍很常见。亚临床型维生素A缺乏亦不少见。

许多代谢性疾病合并有原发性营养失调。例如,糖原贮积症(glycogen storage disease,GSD)是由于糖原合成和分解所需酶(己糖激酶、磷酸葡萄糖变位酶、糖原合成酶和分支酶等)的遗传性缺陷引起的一类遗传性疾病,因糖原合成和分解涉及许多酶,所以不同酶缺陷引起不同类型疾病。不同类型的糖原贮积症虽各有其临床特征,但低血糖症和(或)肌无力是所有类型共有的临床表现。又如,特殊类型糖尿病主要有胰岛β细胞功能基因突变所致的糖尿病和线粒体母系遗传性糖尿病与其他特异型糖尿病,青年发病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)的病因为糖代谢酶或相关因子突变,现已经查明7种突变基因,即肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor,HNF)4a基因突变(MODY1)、葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)基因突变(MODY2)、HNF-1a基因突变(MODY3)、胰岛素增强子因子1(insulin promoter factor-1,IPF-1)基因突变(MODY4)、HNF-1a基因突变(MODY5)、NeuroD1基因突变(MODY6)或胰岛素基因突变(MODYX)。

继发性营养失调

继发性营养失调与营养物质的供给无直接联系,而主要与下列因素有关:

  1. 进食障碍:口咽和食管疾病所致的摄食困难,神经性厌食所致的摄食过少。
  2. 消化吸收障碍:见于消化道疾病,转运维生素的蛋白质先天性缺乏,一些药物如新霉素、考来烯胺(colestyramine)和双胍类降糖药等均可引起营养素的消化和吸收障碍。
  3. 合成障碍:肝硬化失代偿期,由于白蛋白合成障碍引起的低白蛋白血症。甲状腺球蛋白合成障碍引起甲减等。
  4. 消耗增多:机体对营养需求的改变如发热、甲亢、癌瘤、慢性消耗性疾病、手术后以及一些生理性因素如生长发育和妊娠等,机体需要的营养素增加,如供应不足可致营养缺乏症。
  5. 排泄失常:多尿可致失水,腹泻可致机体缺钾,长期大量蛋白尿可致低蛋白血症等。长期血液透析者(尤其是老年患者)可出现一系列营养障碍性疾病。对老年人来说,出现血浆尿素、肌酐、白蛋白和阴离子间隙(AG)明显增加是预后不良(蛋白营养不良症)的表现。慢性透析患者还可能出现Mg、Cu、Zn、Sr、Ba和Pb等的排泌异常。
  6. 代谢障碍:营养素在体内代谢的任何环节异常均会引起营养素的代谢障碍,其中绝大多数是因为代谢所需的酶缺陷所致,少部分与器官或组织的功能障碍有关。

肝病导致的营养障碍

肝脏是机体物质代谢的主要场所,大部分激素的摄取、转变、灭活、降解及排泄等都在肝脏进行。此外,肝脏尚可通过合成部分激素以及某些代谢所需的生物酶和辅助因子而影响机体的其他代谢。因此,肝脏疾病(如肝硬化)可导致营养性疾病。中间代谢受很多因素调控,在导致中间代谢某个环节障碍的诸因素中,大约可分为先天性代谢缺陷和环境因素两类。在内分泌代谢领域内,代谢性疾病的发展十分迅速,尤其是糖尿病和代谢性肝病。例如,肝脏能合成25-(OH)D,此合成过程受肝内和血浆中维生素D及25-(OH)D的控制,而不受钙和磷代谢改变的影响,25-(OH)D的形成即使在大量摄入维生素D期间仍继续生成和蓄积。但在原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性实质性或胆汁淤积性肝病时,肠道吸收的维生素D不能或极少转化成25-(OH)D,从而导致活化的维生素D减少,使钙平衡紊乱,长期的负钙平衡可导致骨质软化、骨质疏松或佝偻病。

器官疾病引起的营养障碍

器官功能障碍的另一个常见原因是衰老。老年人常伴有许多变形蛋白质积蓄(aberrant proteostasis)和线粒体功能障碍,并进而导致能量代谢(energy metabolism)失衡,组织功能紊乱和结构的破坏。