继发性血脂谱异常症：糖尿病(内分泌学 脂质代谢性疾病)

继发性血脂谱异常症（secondary dyslipidemia）是指由于某些全身性疾病或药物引起的血浆胆固醇和（或）甘油三酯升高。很多疾病和药物可产生继发性高脂血症（下表），较常见于糖尿病、肾脏疾病、甲状腺疾病、慢性酒精中毒和口服避孕药等。

常见继发性血脂谱异常症的血脂谱变化

糖尿病患者是心血管危险因素的高度聚集人群，发生心血管疾病的危险性比一般人群高2～4倍。大约50%糖尿病人合并血脂异常，是糖尿病患者伴冠心病和肾病的重要独立危险因素之一。针对糖尿病患者的治疗，不仅要求血压、血糖达标，而且还要合理纠正血脂谱异常。

糖尿病血脂谱异常具有特殊性

2型糖尿病的血脂异常包括：①脂蛋白结构和大小变化，出现小而密LDL；②脂代谢相关酶活性改变；③胆固醇逆转运障碍；④载脂蛋白糖化；⑤脂蛋白氧化；⑥脂蛋白（a）升高和修饰。2型糖尿病的典型血脂谱是高甘油三酯（triglyceride，TG）血症伴低高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和小而密的低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高。其中氧化型的LDL更易导致动脉粥样硬化。

糖尿病血脂谱异常治疗目标更严格

2型糖尿病的血脂谱特点是TG升高，HDL-C降低，升高的LDL颗粒小而密。2型糖尿病的血脂谱异常与胰岛素抵抗密切相关，且可能为原发性代谢障碍所致为了减轻患者心血管事件的风险，应对2型糖尿病的血脂谱异常进行早期而严格的干预治疗。为及时发现和检查血脂异常，建议20岁以上的糖尿病患者每5年至少测定1次血脂；40岁以上者每年应测定1次血脂；已经存在心血管危险因素的糖尿病患者每3～6个月测定1次，以便及时调整治疗。糖尿病患者TC≥5.18mmol/L（200mg/dl）或LDL≥3.37mmol/L（130mg/dl），即使无明确的冠心病也视为心血管疾病的高危状态。而极高危状态是指糖尿病+心脑血管疾病、糖尿病+颈动脉斑块/狭窄、糖尿病+周围血管疾病。此外，还包括代谢综合征的多种危险因子（尤其是TG200mg/dl+非HDL-C130mg/dl且HDL-C＜40mg/dl），见下表。

糖尿病血脂异常的治疗目标值

糖尿病患者的心脑血管疾病风险远高于其他情况相似的非糖尿病患者，因此糖尿病血脂异常的治疗目标较一般人群更严格，而不单单降至正常值。

糖尿病血脂异常治疗目标是：

1. 糖尿病合并3个其他危险因素（如男性、吸烟、低HDL、肥胖）者，LDL-C应降至＜2.6mmol/L（＜100mg/dl），降脂幅度30%～40%；
2. 糖尿病合并冠心病、糖尿病合并卒中，LDL-C应降至＜2.1mmol/L（80mg/dl），降脂幅度应超过40%；
3. 无心血管病史的糖尿病患者，LDL-C应＜2.6mmol/L（100mg/dl）；
4. 40岁以上者无论基线LDL-C水平高低，均应使LDL-C降低30%～40%；
5. 40岁以下合并心血管危险因素者也应接受降脂治疗；
6. 有心血管病史的糖尿病者必须使LDL-C下降30%～40%，TG＜1.7mmol/L（150mg/dl），HDL-C男性＜1.15mmol/L（40mg/dl），女性＜1.30mmol/l（50mg/dl）；
7. 糖尿病被视为冠心病的等危症；
8. 有糖尿病和心血管病史者，LDL-C应＜1.8mmol/L（70mg/dl）；
9. 有糖尿病而无心血管病史者的LDL-C应＜2.6mmol/L（100mg/dl）。

血糖控制/营养干预/减轻体重/调脂药物使血脂达标

控制血糖

血脂代谢紊乱是导致DM患者心血管并发症和冠心病发生的重要危险因素，多种口服降糖药物都具有改善血脂代谢的作用，所有的降糖药物均可降低TG；降糖药对HDL-C无作用或仅有轻微的作用；但可改善HDL的结构；良好地控制血糖可使LDL-C降低10%～15%，同时改善LDL的结构。

营养干预

采取控制总热量、降低饱和脂肪酸和胆固醇摄入量的措施，以达到既进食营养平衡的健康饮食又有利于降低心血管疾病危险因素的目的。糖尿病营养干预的要求是：总脂肪≤总热量30%，饱和脂肪酸≤总热量7%，多不饱和脂肪酸8%～10%，单不饱和脂肪酸12%～14%，碳水化合物≥总热量55%，蛋白质15%，胆固醇＜200mg/d。

减轻体重

耗氧运动可减轻体重，增加肌肉的强度和耐力，增加机体对血脂的利用，使甘油三酯、胆固醇下降。糖尿病患者运动时间原则上选择在餐后1小时左右进行有氧运动，最好每天2次，早晚各1次，每次20～30分钟。运动强度用相对强度来表示，即采用最大运动能力即最大耗氧量（VO₂max）的%表示，Jungmann公式标准要求运动中脉率=180（或170）-年龄，60岁以上或体质较差的中老年人用170-年龄。

调脂药物

根据糖尿病并血脂谱异常的特点及糖尿病患者使用多种药物的个体情况，更需关注调脂药物的不良反应。用于糖尿病血脂谱异常的药物主要有他汀类和贝特类。

一：他汀类药物

显著降低TC、LDL-C、TG、ApoB，也升高HDL-C，是高LDL-C血症治疗的首选药物，可降低LDL-C 18%～55%，升高HDL-C 5%～15%，降低TG 7%～30%。

目前的他汀类药物主要有洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等。其中，普伐他汀和辛伐他汀是在美伐他汀基础上经化学加工而成的；氟伐他汀和阿托伐他汀是化学合成的。阿托伐他汀的起始剂量10mg，1次/天，剂量范围每天10～80mg/次；氟伐他汀的起始剂量20～40mg，1次/天，可增加至40mg，2 次/天；洛伐他汀的起始剂量10～20mg，1次/天，可增加至40～80mg；普伐他汀的起始剂量10～20mg，1次/天，可增加至每天40mg/次；瑞舒伐他汀的起始剂量5～10mg，1次/天，可增加至20mg；辛伐他汀的起始剂量10～20mg，1次/天，可增加至40mg。

他汀类药物耐受性好，一般不良反应有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、转氨酶升高等，发生率≥1%，停药后均可消失。肌病是该类药物的严重不良反应，表现为肌无力、肌痛、无尿、血清肌酸激酶（CK）升高等。

二：贝特类药物

贝特类降低TG，升高HDL-C，可使LDL-C降低5%～20%，HDL-C升高10%～20%，TC降低6%～15%，TG降低20%～50%。对于LDL-C正常的2型糖尿病患者，若有高TG或低HDL-C血症，均可选择贝特类药物治疗。目前贝特类药物主要有非诺贝特（Fenofibrate）、苯扎贝特（Bezafibrate）、环丙贝特（ciprofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）、氯贝丁酯（clofibrate）、益多酯（etofylline clofibrate）、依托贝特（etofibrate）等。

非诺贝特的普通剂型100mg，3次/天，微粒化制剂200mg，1次/天，高生物利用度片剂160mg，1次/天，缓释剂型250mg，1次/天。苯扎贝特的普通剂型200mg，2～3次/天，缓释剂型400mg，1次/天；环丙贝特：100mg，1次/天；吉非贝齐的普通剂型300～600mg，2次/天，缓释剂型900mg，1次/天。氯贝丁酯250～500mg，3次/天。益多酯缓释剂500mg，1次/天。依托贝特的普通剂型300～600mg，3次/天，缓释剂型500mg，1次/天。

此药能够增强抗凝类药物及降压类药物的药效。因此，当苯扎贝特与抗凝药物、降压类药物合用时，应减少抗凝类药物、降压类药物的用药剂量。贝特类最常见的不良反应为胃肠道不适，多为轻微的恶心、腹泻和腹胀等，通常持续时间短暂，不需停药。另外，偶见皮肤瘙痒、荨麻疹、皮疹、脱发、头痛、失眠和性欲减退等。个别患者服药后可能发生药物性横纹肌溶解症，表现为肌肉疼痛、无力，有时还有肌肉抽搐。同时服用了贝特类与他汀类这两种调脂药物发生肝肾损害和横纹肌溶解症的危险性明显增加。贝特类使胆结石的发生率升高，已有胆结石或胆囊炎等胆道疾病的患者应谨慎用药。贝特类使胚胎生长延迟，孕妇、哺乳期妇女、育龄妇女和儿童一般不宜用此类药物。

三：烟酸类

可使脂肪组织的脂解作用减慢，干扰胆固醇合成，适用于治疗高甘油三酯血症及以甘油三酯升高为主的混合性高脂血症，可使LDL-C降低5%～25%，HDL-C升高15%～35%，TC降低5%～20%，TG降低20%～50%。烟酸类包括烟酸（nicotinic acid）、盐酸戊四醇酯（niceritrol）、阿昔莫司（acipimox）、尼可莫尔（nicomol）等。烟酸可能升高血糖，临床上很少应用于糖尿病患者。

烟酸的缓释剂375～500mg，晚上1次口服，4周后可增量至1g，最大剂量2g；盐酸戊四醇酯250mg，3次/天；阿昔莫司250mg，2～3次/天，最大剂量1200mg；尼可莫尔200～400mg，3次/天。

四：胆酸螯合剂

胆酸螯合剂可使LDL-C降低15%～30%，HDL-C升高3%～5%，TC降低15%～20%，对TG无影响或轻度升高。胆酸螯合剂包括考来烯胺（cholestyramine）、考来替泊（colestipol）、考来维仑（colesevelam）等。此类药物的副作用较大，一般只适用于对他汀类药物治疗无效的高胆固醇血症患者。考来烯胺4～16g/d，3次/天，最大剂量24g/d。考来替泊5～20g/d，3次/天。考来维仑1875mg，2次/天或3750mg，1次/天，最大剂量4735mg/d。

五：其他药物

包括胆固醇吸收抑制剂依折麦布（ezetimibe）、ω-3脂肪酸海洋鱼油制剂、普罗布考（probucol）、苯氟雷司和中药血脂康胶囊等。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（PCOS）患者心血管并发症风险增加与血脂谱异常症有关，PCOS患者血脂谱异常症的特点是LDL-C总量正常，但TG升高而HDL-C降低。进一步分析发现，LDL-C的组分却有明显改变，其中致动脉粥样硬化的小而密LDL颗粒增加，这种现象称为动脉粥样硬化性脂蛋白表型（atherogenic lipoprotein phenotype，ALP），带有此表型者的心血管并发症风险较一般血脂谱异常症更高。首先要减肥，并增加体力活动量。血脂异常明显者可应用降脂药物（如烟酸制剂和贝特类药物），必要时可选用胰岛素增敏剂加二甲双胍治疗，而他汀类对ALP的作用有限。

多囊卵巢综合征（PCOS）患者使用口服避孕药物后，血脂紊乱可能加重，因此，患者用口服避孕药物治疗时，很可能需要加用调脂药物。

其他疾病

肾病综合征（nephritic syndrome）时由于脂蛋白降解障碍和合成过多，高脂血症的发生率在70%以上。主要表现为血浆甘油三酯、总胆固醇、极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平升高，而高密度脂蛋白水平可以升高、下降或不变。慢性肾衰竭常伴有血脂谱异常症，表现为TG、富含TG的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL）、小而密LDL、氧化型LDL、富含胆固醇的脂蛋白和载脂蛋白C-Ⅲ明显升高，而LDL-C正常或轻度升高。血脂谱紊乱成为肾病进展的重要因素。

在肾小球滤过率降至正常的50%时就已出现血浆脂质代谢紊乱。由于血浆极低密度脂蛋白和中间密度脂蛋白颗粒增加，高甘油三酯血症在慢性肾衰竭患者很常见，可同时伴有高密度脂蛋白胆固醇的降低。当甲状腺功能减退、血浆甲状腺素水平下降时，肝脏合成胆固醇增加，低密度脂蛋白增加，血浆总胆固醇水平升高，但血浆甘油三酯水平可增加、减少或正常，甲状腺功能减退时体内脂蛋白脂酶活性下降可能是甘油三酯增高的重要原因。甲状腺功能减退时的血脂代谢紊乱是可逆性的，在予以甲状腺素替代治疗后可恢复正常。

大量饮酒的人由于乙醇抑制脂肪酸的氧化，脂肪酸合成过多，转化为甘油三酯，所以出现高甘油三酯血症。口服避孕药者，由于雌激素使肝脏分泌极低密度脂蛋白的速度加快，所以出现高甘油三酯血症。系统性红斑狼疮（SLE）为一种自身免疫和炎症性疾病，常伴有明显的血脂谱异常症，其主要原因是炎性细胞因子对脂蛋白脂酶的调节所致。引起所谓的狼疮样血脂谱（lupus pattern of lipoproteinemia），即VLDL和TG明显升高，HDL降低；并因血脂谱异常症而加速LDL氧化和泡沫细胞（foam cell）形成。另一方面，自身抗体和免疫复合物又进一步加速血管的氧化性损害，增加ox-LDL在内皮细胞的堆积。

引起急性或慢性复发性胰腺炎的先天性代谢性疾病有遗传性血脂谱异常症、支链氨基酸疾病、同型半胱氨酸尿症、先天性溶血性贫血、急性间歇发作性卟啉病等。