乳腺癌肺转移的处理(乳腺肿瘤学 乳腺癌肺、胸膜转移的处理)

概述

乳腺癌患者中有15%～20%可发生肺转移，肺是仅次于骨的第二位最常见乳腺癌转移部位。乳腺癌可以单纯肺转移，也可以是肺转移伴其他部位的转移。乳腺癌患者在术前或术后检测到的肺转移主要是多发或双肺转移，但也有部分乳腺癌患者术前或术后检测到局限于单侧肺一个区域的转移灶或孤立性肺结节。在1 581例乳腺癌患者的回顾性分析中，有23%患者肺转移，5.6%患者以孤立性肺转移结节作为首位复发点。

孤立性肺结节的定义为肺周独立的≤3cm的肿块，且不伴肺不张等。对于孤立性肺结节患者，区分转移性肺结节、原发性肺癌和良性肺病变是很难的。在有乳腺癌病史的患者，孤立性肺结节应首先考虑转移瘤的可能性。但是，乳腺癌患者伴发的孤立性肺结节也可能是原发性肺癌，即双原发性肿瘤。女性肺癌常见，而且常致命。肺癌占女性所有癌症人数的13%，占女性所有癌症死亡人数的23%。影像学表现和临床危险因子在排除肺癌诊断中的作用常常不大。肺癌患者中有10%～15%表现为孤立性肺结节，而这些患者中有20%为不吸烟者。孤立性肺结节还需与肺部良性病变相鉴别，如肺部肉芽肿、肺错构瘤等。

乳腺癌是一种全身疾病，以前认为乳腺癌肺转移不可治愈。由于随访意识的提高，越来越多的乳腺癌早期肺转移被发现。对乳腺癌转移孤立性肺结节的研究显示了将其治愈的可能性。本章重点介绍和讨论乳腺癌术后单纯肺转移包括孤立性肺结节转移或转移局限于单侧肺且局限一个区域，其手术及根治的可能性。关于乳腺癌肺多发转移或双侧肺转移，乳腺癌肺转移伴其他部位转移的治疗，参见Ⅳ期乳腺癌的治疗，本章不再赘述。

诊断

乳腺癌肺转移的检查包括原发乳腺病灶的检查和肺部病灶的检查。原发乳腺病灶的检查详见有关章节。这里主要介绍乳腺癌肺转移患者肺部病灶的检查。

X线平片

胸部X线包括胸部正侧位检查，是明确肿瘤肺转移与否的最基本手段。

CT

常用的肺部病灶评估方法是CT。胸部CT在检测肺部转移病灶上比胸部X线更灵敏。胸部CT可以检测到2～3mm的肺周结节。在X线胸片上显示孤立性肺结节的患者，CT往往能检测出额外的结节病灶。但胸部CT扫描不能区分结节是原发的还是转移的。虽然CT扫描有其局限性，但CT往往对外科局部治疗方案的制订具有决策性的意义。

MRI

MRI也用于评估肺结节。传统的MRI的立体分辨率并不高于CT，且耗时较CT长，费用也较高，限制了其应用。

细胞检査

在评估乳腺癌肺转移上细胞学研究价值有限。细胞学样本一般是来自痰、支气管冲洗液、经胸腔活检针。细胞学痰液的样本应该是连续3天清晨的痰液。痰液应该合理收集，以免混入口腔污染，还应小心保管以方便检测。痰细胞学可以检测出80%大的中心型肿瘤患者，对于肺周围性病变痰液检测的有效率降低至25%。在进行气管镜检查肺周围性损害患者，内镜冲刷物和气道灌洗液使细胞学检测的有效率提高至超过70%。痰液和支气管冲洗液的准确性由于肿瘤过小使其应用受到限制，另外炎性分泌物、过多出血或不好保存也降低了肿瘤检测率。

细针抽吸活检

经肺细针抽吸活检是在荧光法和CT引导下直接从肺结节周围获取细胞学样本。细针抽吸活检的恶性检出率在有恶性结节的患者达到80%～90%。这种检测方法通常在门诊进行，有出现气胸的风险（大约10%）。经肺细针抽吸活检的主要问题是假阴性率。细针抽吸活检在多达35%的患者中可因活检部位的不同而不同。另一个问题是有极少数患者细胞学为阳性，但最后手术切除病理结果证实是良性病变。甚至细胞学检查确定为细菌或真菌的诊断，但是否合并存在恶性疾病也很难排除。

支气镜检查

支气管镜检查在评估乳腺癌肺转移中的作用有限。支气管镜可以通过气道冲洗、细胞刷或支气管肺泡灌洗从而方便细胞学诊断。这些诊断方法对于由结核分枝杆菌引起的肺部感染的诊断有价值。经支气管镜腔内超声（endobronchail ultrasound，EBUS）是用超声支气管镜或将超声小探头通过支气管镜进入气管、支气管管腔，通过实时超声扫描，获得气管、支气管管壁各层次以及周围相邻脏器的超声图像，从而进一步提高肺部及纵隔疾病的诊断水平。EBUS结合穿刺提高了纵隔内病变的诊断准确率，对于肺癌治疗方案的选择具有重要意义。

病理学检查及免疫组化检测

建立乳腺癌肺转移最可靠的诊断方法就是手术。手术能提供足够的组织来进行细胞形态学、免疫组化和蛋白受体研究。与其他诊断方法对比，手术避免了取样和推迟明确诊断。

转移瘤的生物学特征与原发肿瘤比可能发生改变，如ER、PR、HER-2受体状况。一项乳腺癌肺转移的研究显示，在8例乳腺癌肺转移的患者中有2例肺转移灶的生物学特征发生改变。1例患者从ER 1+、PR阴性、HER-2阴性变为ER阴性、PR阴性、HER-2阴性；另一例患者从ER2+、PR阴性、HER-2 3+变为ER阴性、PR阴性、HER-2 3+。这会引起乳腺癌肺转移后续治疗策略的改变。所以，对于乳腺癌肺转移患者需要重新测量其肺转移灶的生物学特征，为后续的个体化全身治疗提供依据。

鉴别诊断

乳腺癌并发原发性肺癌，即乳腺、肺双原发性癌

乳腺癌女性比正常女性发生第二原发肿瘤的危险高30%。提高乳腺癌早期检测率、多药联合方案、辅助他莫昔芬治疗对于减少乳腺癌死亡率有帮助。第二原发癌常常发生于肺，有4%～9%的乳腺癌患者可发生肺癌，乳腺癌诊断5年后肺癌危险性明显增加。据报道，吸烟和放疗是导致第二原发肺癌的危险因素。

然而肺是乳腺癌转移的主要位点。乳腺癌尸检报道，有57%～77%病例发生肺转移。不同的乳腺癌胸部转移模式已被认识，包括胸膜转移、纵隔肿瘤、淋巴结转移、多发肺转移、孤立性肺转移、支气管内转移、肺癌栓等。在这些转移模式中，孤立性肺转移结节很像原发性肺癌，可能导致诊断困难。有研究显示，乳腺癌患者伴有的孤立性肺结节在52%的患者中为原发性肺癌，在43%的患者中为乳腺癌肺转移，而在5%的患者中为良性病变如错构瘤和肉芽肿。孤立性肺转移结节可能与原发肿瘤同时或不同时出现，在同侧肺或对侧肺。肺转移通常发生在乳腺癌诊断5年内，但是这个间期跨度相当大，转移甚至发生在乳腺癌诊断20年后。

转移性与新原发肿瘤的区别通常是通过比较肺的组织学表现或确定原位癌组织学证据。但是，有时这个区别可能很难。例如，乳腺高级别的转移性导管癌与低分化肺腺癌在显微镜下很难区分。

鳞癌在形态学上有或没有角化的区分也很困难。虽然化生性癌包括单纯鳞癌只占所有浸润性乳腺癌的不到1%，局灶鳞状上皮分化（化生）在浸润性癌很常见，它可能见于3.3%的浸润性导管癌和多达16%的髓样癌。然而，真正的发生率可能更高，因为鳞状上皮化生不显著的病灶很容易被忽视。转移灶的鳞状上皮分化（化生）可能误诊为原发支气管鳞癌，故应高度重视。

另外，乳腺癌和肺癌都有相似的趋向远处转移至骨、肝、脑、肾上腺，乳腺癌肺转移可以在临床和影像学上显示为孤立性肺结节以及转移至以上器官，从而误诊为肺癌远处转移。

乳腺癌用ER/乳腺球蛋白或GATA-3/乳腺球蛋白的检测率为83%，84%的肺腺癌TTF-1和Napsin A为阳性。因此，当怀疑乳腺癌转移至肺时，笔者推荐ER/乳腺球蛋白或GATA-3/乳腺球蛋白作为乳腺标记，而TTF-1/Napsin A作为肺标记。

近年来，有多项研究结果表明，在原发性肺癌特别是女性患者中，约1/3患者可出现ERα、ERβ表达阳性。笔者的一项研究分析了316例手术切除非小细胞肺癌的标本，有36.1%患者检测到ERα表达阳性，44.9%患者检测到PR表达阳性，而且ERα及PR表达与女性患者显著相关，使乳腺癌肺转移瘤与原发性肺癌的鉴别有时更加困难。

乳腺癌并发肺部良性病变

肺部的良性病变包括肉芽肿、错构瘤、炎性假瘤等。孤立性肺结节最常见的良性病变是肉芽肿。肉芽肿可以发生在吸入一些特殊物质或各种不同的感染性病原体。而恶性病变的表现主要为边界不清的结节或球灶病变，边缘多呈分叶状、不规则、有毛刺等。

治疗

这里主要讨论乳腺癌肺转移患者原发病灶及转移病灶的手术指征（图60-1）。

图60-1　乳腺癌肺转移治疗策略

外科治疗

1．有远处转移乳腺癌患者原发肿瘤的手术治疗

所有的乳腺癌患者中，约5%初诊时已有远处转移。之前的研究认为转移性乳腺癌是不可治愈的疾病，所以这些患者的治疗目的是延长生存期，减轻症状，提高生活质量，故不选择对乳腺进行包括手术和放疗的局部治疗，因为局部治疗不能明显延长患者的生存期。乳腺癌手术仅在肿瘤有症状时进行。然而，一些回顾性的研究显示，乳腺癌单纯肺转移患者在乳腺肿瘤切除术中获益。

荷兰的一项研究共纳入了1995～2008年8 000例有远处转移原发性乳腺癌患者，这些患者进行了乳腺肿块切除术，相比未行乳腺肿块切除术的患者中位生存期延长了6个月，中位生存期达到2年，那些<50岁的患者生存率提高最明显；接受系统化疗、限于局部的放疗或乳腺癌手术的患者与没有接受这些治疗的患者相比有较低的死亡率。

到目前为止，有8项关于有转移乳腺癌患者乳腺病灶手术的回顾性研究均显示总生存期延长，有3项研究只是显示有生存获益的趋势，有33%～61%的患者进行了乳腺肿瘤的外科切除。对于延长生存期的其他有意义的共变量包括年龄、原发肿瘤的特征（ER和HER-2状态）、边缘状态、转移灶的数量和类型、是否进行系统化疗。另外，进行手术的患者比没有手术的乳腺癌患者明显更年轻且肿瘤较小，超过一个转移位点的可能性不大，内脏转移的可能性不大。3项研究分析了肿瘤切缘的情况，完全切除的患者趋向于比切缘阳性的患者有更好的生存期。2项研究分析了腋窝淋巴结清扫情况，发现腋窝淋巴结清扫的患者有延长总生存期的趋势，但是没有统计学意义。

应该进行随机对照试验来对原发转移性乳腺癌患者的手术治疗提供证据，因为回顾性文献的结果可能有偏倚，尤其是对于手术的选择。

（1）手术有效性的理论解释：如果肿瘤负荷对患者生存期起作用，那么乳腺肿瘤切除术是阻止疾病远处生长和弥散的多学科治疗策略的一部分。这个假说被一些研究所证实，这些研究中循环肿瘤细胞（CTC）数量与有远处转移乳腺癌患者的预后有明显联系，是独立预后因素。数据显示中位CTC水平是由治疗方案和有远处转移乳腺癌TTP决定。这表明临床疗效与CTC降低有关，即与肿瘤负荷减少有关。

生存期延长也可能与外科切除恢复了免疫系统功能有关。肿瘤诱导免疫抑制是一个允许肿瘤逃离免疫损害的机制。外科切除原发肿瘤，使得免疫抑制因子的数量减少，从而使免疫反应恢复。

（2）推荐治疗策略：对转移性乳腺癌患者进行乳腺肿瘤手术，应该考虑研究结果显示的年轻患者只有一个转移位点更有可能从手术治疗中受益。手术方式包括乳腺肿块切除术或乳房切除术，外科手术应尽量达到完全性切除且切缘阴性。更重要的是手术应该在系统化疗之后进行。

在没有达到完全切除的患者，推荐重新进行乳腺肿块切除术或乳房切除术或限于局部的放疗。应该跟患者详细交流，如果患者不希望有更多的或其他的局部治疗才可以接受不完全切除。对细胞学或组织学证明的腋窝淋巴结受累患者，推荐进行腋窝淋巴结清扫术。

2．乳腺癌原发肿瘤切除术后单纯肺转移患者的手术治疗

乳腺癌术后单纯肺转移者原发肿瘤已切除，只存在肺部病灶，是否对肺转移灶进行手术及手术选择仍存在争议。一些研究者认为，在对乳腺癌患者肺转移确认的情况下，转移灶的外科切除有明显的治疗作用。在这些肺转移灶切除的研究中，中位生存期为35～75.6个月，5年OS为38%～54%，给治愈乳腺癌原发肿瘤切除术后单纯肺转移提供了希望。

转移灶的手术时机需要选择，虽然没有文献提出手术时间选择的问题，推荐外科治疗转移灶应该在乳腺肿瘤切除术后6个月以上。

最近有9项关于乳腺癌原发肿瘤切除术后肺转移患者转移灶切除术的研究。大部分研究纳入了15～47例患者，但有3项研究纳入者较多，分别纳入了90、125、467例患者。所有患者都在1960～2007年治疗，大部分研究报道的是独立研究机构的结果。这些研究报道的5年生存率为31%～54%；有5项研究报道的10年生存率为18%～40%；报道的中位生存期为32～76个月，完全切除率为57%～100%。5项研究报道的术后死亡率很低，为0～1%。肺转移灶切除术后再次肺转移复发的概率在3项研究中为13%～28%。疾病复发率（肺转移和其他部位）大约为60%。只有Friedel等报道了复发肺转移灶的再次手术，4%的有肺复发的患者进行手术，这些患者的5年生存率为53%，表明再次手术是可以获益的。

生存获益的预后因子包括无病间期（disease-free interval, DFI）>36个月、ER阳性、I期乳腺癌、转移灶较小和转移灶数量<4个。在仅有的一项比较转移瘤切除术与全身化疗的研究中，手术作为PFS而不是OS的独立预后因子。

以上几项研究中，除了一项研究比较了接受转移灶切除术与仅接受系统化疗，其余研究都是回顾性分析，大部分研究是小规模、单机构。相信未来关于乳腺癌原发肿瘤切除术后单纯肺转移患者的手术是否获益会进行更多随机对照临床试验，到时将获得更多的证据。

乳腺癌原发肿瘤切除术后单纯肺转移患者的手术推荐治疗策略：①有远处转移乳腺癌是系统疾病，所有患者应该给予系统化疗；②肺转移灶切除术对一些患者是有益的，如DFI>36个月、转移灶数量<4个者；③手术方式以肺的楔形切除为主，但应该进行完全切除；④电视辅助胸腔镜手术是诊断的良好方法，而肺转移灶切除术应尽可能进行开胸手术。

化疗和内分泌治疗

乳腺癌肺转移患者的化疗和内分泌治疗详见Ⅳ期乳腺癌的治疗。全身化疗是乳腺癌肺转移患者的基本治疗方法。对于乳腺癌多发性或双侧性肺广泛转移者，治疗的目的是延长生存期，减轻症状，提高生活质量。

放疗

对于肺部有多个转移灶、一般情况较好的乳腺癌肺转移患者，除全身化疗外，肺部可予以放疗。由于肺部对射线耐受性较差，故放疗以姑息性治疗为主，而且治疗中应尽量保护正常的肺组织，放射野能小就小，照射剂量不宜过高。

（王思愚　李　宁）