乳腺癌脑膜和脊膜转移的处理(乳腺肿瘤学 乳腺癌脑、脑膜和脊膜转移)
脑膜转移癌又称脑膜癌病（meningeal carcinomatosis, MC）或癌性脑膜炎，以脑和脊髓的软脑（脊）膜内转移性肿瘤细胞弥漫性或多灶性、局限性浸润为特点，可有（无）脑和脊髓实质内转移性肿瘤结节的中枢神经系统转移瘤。由Eberth于1870年在肺癌患者的尸解中偶然发现并描述。
流行病学
MC虽不像实体癌脑或脊髓转移多见，约占颅内肿瘤的3%，有报道称乳腺癌脑膜转移的发病率可达8%。近年来，随着肿瘤诊断与治疗技术的不断改进，癌症患者的生存期有所延长，确诊病例越来越多，已引起临床医师重视。脑膜转移常见于淋巴血液系统的恶性肿瘤，实体瘤中最常见的病理类型是腺癌，常见的原发疾病包括乳腺癌、肺癌、消化系统肿瘤和恶性黑素瘤等。对于乳腺癌患者来说，易患脑膜转移的危险因素有年龄较轻、绝经前状态、ER和PR阴性、EGFR过表达等。
转移途径
MC一般是由中枢神经系统以外的原发肿瘤经血液或淋巴转移种植播散而引起，主要通过血行扩散或通过局部直接侵犯达软脑（脊）膜，发生弥漫性蛛网膜下隙浸润。肿瘤细胞到达脑脊膜有多条途径：①血源转移到颅内，而后浸润软脑膜达蛛网膜下隙；②血源转移到脉络膜丛血管后而达蛛网膜下隙；③转移到Batson静脉丛而达静脉窦，侵犯脑膜；④沿周围神经或神经周围淋巴管浸润逆行进入椎管并达蛛网膜下隙；⑤先转移到颅骨再侵犯脑膜。
临床表现
乳腺癌脑（脊）膜转移好发于中老年人，临床表现复杂，缺乏特异性。
（一）颅压升高症状
癌细胞在脑膜、脊膜表面种植，影响脑脊液的回流形成脑积水，引起颅压升高而导致全脑症状，包括头痛、呕吐、意识障碍、抽搐、精神障碍等，头痛常是最早最突出的临床表现。
（二）脑膜刺激征
由于后颅凹脑膜和高颈段脊神经根的癌细胞浸润作用，可导致脑膜刺激征，颈项强直，后枕部痛，甚至慢性枕骨大孔疝，Kernig征阳性。
（三）周围神经受损表现
蛛网膜下隙癌细胞的浸润以脑底或脊髓脊膜多见，可导致周围神经受损，以Ⅱ、Ⅵ脑神经受累最常见。
（四）脊神经根受累表现
脑脊液中癌细胞因重力作用，易侵犯下位脊神经根，症状表现为腰背痛、肢体麻木无力、腱反射减低或消失等。
诊断
脑脊液检查镜下找到癌细胞是诊断MC的金标准。虽然MC患者初次检测阳性率只有50%，但连续3次以上的脑脊液检查可使敏感度上升至90%。一些新技术已被应用于检测脑脊液恶性细胞，如单克隆抗体免疫组化分析、流式细胞技术、荧光原位杂交（FISH）和聚合酶链反应（PCR）等。脑脊液常规化学分析及白细胞计数异常也是该病突出的表现，其中以蛋白浓度升高最为常见，但一般不超过1 000g/L。高达半数的MC患者，其脑脊液白细胞增多，通常为单核细胞。还有约1/3的患者葡萄糖浓度降低。此外，β-葡萄糖醛酸酶、总乳酸脱氢酶（LDH）或LDH-5同工酶百分比以及β2-微球蛋白升高为MC的间接指标。
CT、MRI平扫所显示的阳性征象主要为特异性不高的交通性脑积水、间质性脑水肿等间接征象，因此CT、MRI平扫对诊断本病帮助不大。MRI增强扫描对脑膜转移的诊断及鉴别诊断仍具有重要临床价值，不仅可区分脑膜受侵的类型，还能检出脑实质内有无病灶。脑膜转移的MRI表现可以分为4种类型（图59-2、图59-3）：①脑积水，伴或不伴有脑膜或室管膜的强化；②硬脑膜-蛛网膜强化型，表现为颅骨内板大脑凸面连续的、粗的弧线形强化，不延伸至脑沟内；③软脑膜-蛛网膜型，表现为脑表面连续的、可延伸至脑沟内的细线状或结节状强化；④室管膜下强化。最常见的是软脑膜-蛛网膜强化，而硬脑膜-蛛网膜强化和室管膜下强化相对少见。
图59-2 乳腺癌脑膜转移MRI表现
图59-3 乳腺癌脊膜转移MRI表现
五、鉴别诊断
脑脊液检查糖降低伴有或不伴有氯化物降低，存在炎性改变而无其他特异性结果时，需与感染性脑膜炎特别是结核性脑膜炎鉴别。如仅在MRI增强扫描表现为脑膜强化，而无脑脊液炎性改变时，需与非感染性脑膜炎如结节病、Wegner肉芽肿、脑缺血病变以及手术后改变等MRI脑膜强化的情况相鉴别。
（一）结核性脑膜炎
两者临床表现较相似，但结核性脑膜炎有发热、盗汗症状，且病前常有肺结核等脑外结核病史，头痛及脑膜刺激征多较轻。脑脊液细胞学检查呈混合细胞反应，糖和氯化物均降低，早期不出现脑恶性肿瘤特征性蛋白细胞分离现象。
（二）病毒性脑炎
病前多有上呼吸道感染、发热病史，有明显的精神症状，不同程度的意识障碍，脑膜刺激征不明显，头颅MRI检查常见脑实质内多灶性异常信号，无脑膜斑片状强化增厚。脑脊液检查细胞、蛋白可增高，而糖和氯化物均正常。
六、治疗
对MC进行积极治疗可以改善神经症状，预防疾病恶化。然而，很少有患者能一直保持病情稳定，多数患者疾病呈进展状态。目前对MC的治疗多是姑息性的。治疗手段包括对症治疗、全身化疗、鞘内化疗、局部放疗及脑室-腹腔分流手术等。
（一）对症治疗
如针对出现癫痫患者的抗惊厥治疗，针对有癌痛患者的止痛治疗等。
（二）放疗
一般不建议MC患者，特别是正在接受全身化疗的患者行全脑全脊髓放疗，因为其不但难以控制病情，还会引起相关急性并发症，如食管炎和严重的骨髓抑制。全脑放疗可加重化疗的神经毒性，因此应仅在患者出现脑或颅神经症状，或者脑脊液流动受阻时应用。对引起症状的局部病灶进行放疗常能有效改善症状，但疾病往往累及整个神经轴，因此治疗应覆盖整个蛛网膜下隙，这时就需要进行化疗。
（三）鞘内化疗
由于大多数静脉化疗药物不易透过血-脑屏障，很难在脑脊液中达到足够的剂量来杀死肿瘤细胞，因此鞘内直接注射化疗药物成为治疗的重要手段。给药途径有经脑室给药或经反复腰椎穿刺给药。可选药物很少，主要是甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派3种。甲氨蝶呤初始剂量一般为每次12～15mg，每周2次鞘内注射，之后逐渐减少注射频率。塞替派为每次10mg，每周2次鞘内注射，1～3个月后减少注射频率。在一项Grossman等进行的鞘内注射甲氨蝶呤与塞替派的随机对照临床试验中，52例参与者均为实体瘤脑膜转移的患者，其中25例为乳腺癌患者。试验结果表明，甲氨蝶呤在延长生存方面显示出较轻微的优势。而塞替派的半衰期较短，限制了它的药效发挥。目前没有证据显示化疗药联合应用比单药更有效，而不良反应可能增多。脂质体阿糖胞苷注射剂（DepoCyt®）是一种缓释的阿糖胞苷制剂，其细胞毒性作用可在脑脊液中维持10天，甚至更长。其使用剂量一般为每次50mg，每月2次，之后减为每月1次。不良反应主要有蛛网膜炎和头痛。所有患者在用药前2天均需要使用地塞米松4mg，每天2次，且用药后继续使用至少2天。
鞘内化疗也有弊端，如较易引起脑脊液流动异常，药物在脑脊液中分布不均而导致疗效降低以及毒性增加。特别是在颅底，脑脊液流动梗阻可导致药物灌输止于脑室，并逐渐渗透到脑室周围组织，从而导致白质脑病。
（四）全身化疗
目前对MC的全身化疗越来越受到重视，亲脂类的药物可透过血-脑屏障而进入蛛网膜下隙，或者大剂量应用化疗药以到达脑膜，从而起到治疗作用。全身化疗的优势在于可以覆盖整个脑脊液，而不论其脑脊液流体动力学是否正常。其缺点在于可引起全身不良反应。Lassman等的一项研究结果显示，32例患者中接受大剂量甲氨蝶呤（3.2g/m2）静脉化疗的中位总生存期为19.9周，其中1例患者存活超过135周，其结果优于鞘内注射组。
（五）手术治疗
为放化疗的辅助性治疗措施。MC出现颅内压增高症状或脑室有扩大时，应行侧脑室-腹腔分流手术，以降低颅内压，保证放化疗顺利进行。
七、预后
乳腺癌一旦发生脑膜转移，其恶性程度极高，为恶性肿瘤晚期，预后较差，如不进行治疗，其中位生存期仅为6周～2个月，治疗干预后中位生存期为3～6个月，其中有15%的患者生存期可超过1年。患者常死于进行性的神经功能破坏。预后与年龄、肿块大小、有无其他部位转移、KPS评分等相关。
（张 丽 佟仲生）