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毛细胞白血病(血液病学 其他慢性淋巴细胞增殖性疾病)

导语:毛细胞白血病属于血液病学下的其他慢性淋巴细胞增殖性疾病分支内容。本篇围绕血液病学 毛细胞白血病主题,主要讲述毛细胞白血病,白血病,毛细胞等方面医学知识。

毛细胞白血病(HCL)是一种慢性恶性淋巴细胞增殖性疾病,以外周血和骨髓中出现毛细胞、脾大而无浅表淋巴结肿大为特征。本病由Bouroncle等于1958年首先以白血病性网状内皮细胞增生症报道。此后,又以慢性网状淋巴细胞增多症、脾髓质组织淋巴细胞增生症、网状细胞增多症、恶性网状细胞增多症、非白血病性网状细胞增多症等相继报道。毛细胞白血病这一名词由Schrek和Donnelly于1966年提出。

病因及发病情况

本病的病因尚不清楚。欧美人发病率明显高于亚洲人。美国洛杉矶地区1972~1987年间年龄调整后的发病率为男性2. 9/106,女性0. 6/106,男女之比为4. 8:1;英国约克郡地区1985~1990年20~79岁人群的年发病率为2. 9/106(男性发病率为4. 0/ 106,女性为1. 7/106,男女之比为2. 35:1),45岁以上者发病率明显增高。

临床表现

本病以中老年人多见,中位发病年龄在50岁以上。最常见的症状为乏力、左上腹部不适。常见体征为脾脏肿大,发生率为80%~90%,肝脏肿大不如脾脏明显,浅表淋巴结肿大少见。贫血、出血、感染、体重下降、纳差也是较常见的病征。约1/4的患者伴有自身免疫性疾病。较罕见的病征尚有骨损害,多发生于股骨近端,病损类似于多发性骨髓瘤,系毛细胞浸润所致。此外,脾破裂、皮肤及中枢神经系统浸润亦有报道。下表列举了意大利HCL协作组725例HCL的临床表现。

意大利HCL协作组725 例HCL的临床特点

引自Frassoldati A等,Leukemia and Lymphoma,1994,13:307

分型与临床分期

Jansen根据血红蛋白(Hb)水平和脾脏大小对本病进行分期,标准如下:

分期

Ⅰ期:Hb>120g/L,脾脏肋缘下≤10cm;或Hb>85g/L,脾脏肋缘下<4cm。

Ⅱ期:Hb>120g/L,脾脏肋缘下>10cm;或Hb 85~120g/L,脾脏肋缘下4~10cm;或Hb<85g/L,脾脏肋缘下<4cm。

Ⅲ期:Hb 85~120g/L,脾脏肋缘下>10cm;或Hb <85g/L,脾脏肋缘下>4cm。

脾切除3个月以上者:

A期:Hb>120g/L,中性粒细胞(NC)>0. 5× 109/L。

B期:Hb>120g/L,NC≤0. 5×109/L;或Hb 85~120g/L,NC>0. 5×109/L。

C期:Hb 85~120g/L,NC≤0. 5×109/L;或Hb<85g/L。

分型

本病分为典型HCL和变异型HCL两种类型。各自特点见下表。另外,东方人HCL与西方人HCL比较有一些不同的临床特点:东方人HCL全血细胞减少较少见,白细胞增高较常见,骨髓干抽较少见,耐酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)多为弱阳性或阴性,核糖体板层复合物(RLC)少见。

HCL及HCL- V与B- CLL、B- PLL及SLVL的鉴别

实验室检查

所有患者骨髓都有毛细胞浸润,外周血毛细胞检出率可达90%。单核细胞减少、血小板减少、贫血常见,半数以上有中性粒细胞减少,近半数可有全血细胞减少。细胞遗传学检查提示,1q42、2q11和5q13异常可能是本病较特征性的改变。

病理学特点

骨髓:低倍镜下毛细胞均匀分布,胞核与胞核分隔开,核周有丰富而浅淡的胞质围绕,整体呈现一种疏松的“星空样”或“蜂窝样”改变,高倍镜下毛细胞胞质丰富,胞质突起清晰可见,胞质浅淡,细胞核周围呈透亮区,核卵圆形或有凹陷,核染色质疏松,核仁不明显,核分裂象极少见。增生活跃的骨髓可有残留造血灶,多为小簇状红系或散在的巨核系造血灶,粒系造血灶少见。网状纤维常增多。此外,可见大量红细胞外渗形成血窦。变异型HCL与典型HCL的主要区别在于前者毛细胞胞质量较少,胞质突起纤细,分布不均匀,核圆形,折叠或双核,染色质致密,核仁明显。

脾脏:以红髓浸润为主,白髓多萎缩或消失,可有假窦形成。毛细胞形态与骨髓一致。

肝脏:大多数患者均有肝脏受累,主要累及肝窦和门脉区。

淋巴结:尸检时大多数患者有纵隔、腹腔或腹膜后淋巴结肿大,皮质区、副皮质区和髓质区均有毛细胞浸润。

此外,肺脏、肾脏、胃肠道、中枢神经系统、皮肤等均可发生毛细胞浸润,但非常少见,一般在患者死后尸检时才发现。

超微结构:毛细胞胞质突起有两类:①微绒毛状,为纤细的指状突起,直径50~150nm,长约0. 6~1. 4μm;②伪足状,基底较宽的舌状突起,宽约1μm,长约3μm,细胞质内高尔基体发达,线粒体丰富,粗面内质网丰富,可见溶酶体颗粒,约半数可有RLC。

细胞化学:最显著的特点是酸性磷酸酶(ACP)强阳性,且TRAP阳性。但亚洲国家HCL患者的TRAP多为弱阳性或阴性。因此,TRAP阴性不能排除HCL。

咐醇酯(TPA)诱导分化试验:毛细胞在体外与TPA孵育后迅速贴壁,镜下见胞质伸出长枝状突起,其他白血病细胞无此特点。

细胞免疫表型见上表。

诊断与鉴别诊断

本病迄今尚无统一的诊断标准,诊断主要依靠:①临床特点;②外周血和骨髓中发现毛细胞;③毛细胞的细胞化学、超微结构和免疫表型;④病理组织学特征。

本病主要应与CLL、PLL、SLVL、单核样B细胞淋巴瘤(MBCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)等相鉴别:SLVL、MBCL、MZBL和HCL的瘤细胞对应的正常细胞相同或相似,前三者的瘤细胞均为胞质丰富的单个核细胞,胞质突起较少,染色质致密,常有一个明显的核仁。在组织切片中,这些细胞与毛细胞非常相似,但染色质致密、胞质突起短而少有别于典型毛细胞。三者的免疫表型与HCL相似,但TRAP常为阴性或弱阳性。此外,组织学特点与HCL不同:MZBL骨髓浸润方式为片状或局灶性,无网状纤维增生,脾脏浸润以红髓为主;MBCL骨髓受累少见且多见于小梁周围,外周血受累罕见,淋巴结浸润多见于滤泡间区或窦间隙。与CLL、PLL、SLVL的鉴别见上表。

此外,本病还应与恶性组织细胞病,全身性肥大细胞病等相鉴别。

治疗

治疗指征:①巨脾导致压迫症状;②Hb<100g/L;③PLT<100×109/L;④WBC>20×109/L;⑤中性粒细胞绝对值小于1. 0×109/L伴反复机会性感染;⑥出现自身免疫并发症;⑦组织毛细胞浸润。

若无上述指征者,不需治疗,但需定期随访,以监测病情进展。

治疗方案:

一、干扰素α(IFN-α):为HCL的首选药物。用法:2×106U/m2,3次/周,共12个月。有效率为80%,CR率9%。主要副作用为流感样症状。

二、核苷类似物:有喷司他丁(DCF)、克拉屈滨(2- CdA)和氟达拉滨。

DCF用法:4mg/m2,静脉输注,隔周一次,共3~6个月。主要副作用为感染及免疫抑制。

2- CdA用法:0. 1mg/(kg•d)×1周,静脉输注。主要副作用为发热及免疫抑制,但比DCF轻得多,有可能取代IFN-α成为HCL的首选药物。

氟达拉滨的用法为30mg/(m2•d)×5天,每个月1疗程。对HCL也有效,但远不及2- CdA。这三种药物的疗效见下表。

核苷类似物对HCL的疗效

*其中3例因早期死亡而舍去

引自Tallman MS等,Blood,1995,86:2463

三、脾切除:在干扰素及核苷类似物问世之前,脾切除是本病的首选治疗手段,现已不主张对HCL患者施行脾切除术,但对2- CdA,DCF和IFN-α无效或巨脾产生压迫症状或脾破裂者可考虑。

四、其他:在干扰素问世前,苯丁酸氮芥及联合化疗均曾用于脾切除后病情恶化的患者,但疗效均不理想,目前已不作为一线治疗方案。由于药源及费用等原因,我国目前仍较多选用苯丁酸氮芥作为一线药物。

疗效标准:

CR:外周血及骨髓中毛细胞消失;无脾脏肿大,血象恢复正常:Hb>120g/L,PLT>100×109/L,中性粒细胞>1. 5×109/L。

PR:骨髓中毛细胞数下降50%以上,血象恢复正常至少1个月。

微效:外周血象指标至少一项恢复正常。

进展:Hb<100g/L,无出血征象,中性粒细胞计数连续3次低于1. 5×109/L或PLT<100×109/L。

预后

自从IFN-α,DCF和2- CdA用于治疗HCL后,HCL的预后明显改善,其5年存活率达87. 5%。感染是HCL的主要死因,严重粒细胞缺乏者常发生败血症或肺炎。由于单核细胞减少,NK和T细胞功能缺乏,导致细胞免疫缺陷,因而HCL患者发生机会性感染的危险也增加。