雌激素和雌激素受体(乳腺肿瘤学 雌、孕激素受体的检测及临床意义)

雌激素

雌激素（estrogen）是一种女性激素，由卵巢和胎盘产生。肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。

雌激素是由18个碳原子组成的甾体激素，A环上有3个双键，C3酚羟基是其与受体结合部位，C17的羟基或酮基对生物活性非常重要。人工合成的雌激素是将天然雌激素的化学结构进行改变。如在具有活性的17p雌二醇的基础上，置换不同长短的侧链，可使雌激素作用增强。这类合成雌激素包括苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和庚酸雌二醇。如在雌二醇17a位添加乙炔基则可口服，这类合成雌激素包括乙炔雌二醇、炔雌醚。

雌激素的主要作用是促进女性生殖器官的发育和女性性征的出现，并维持在正常状态。此外，雌激素对代谢也有明显的影响。女性儿童进入青春期后，卵巢开始分泌雌激素，以促进阴道、子宫、输卵管和卵巢本身的发育，同时子宫内膜增生产生月经；促使皮下脂肪堆积，体态丰满；促使乳腺导管和结缔组织增生，乳头、乳晕着色，并产生性爱和性欲；促使体内钠和水的潴留、骨中钙的沉积等。

雌激素是一种致癌原，控制细胞周期G1期到S期的转变，具有细胞周期有丝分裂原作用而驱动细胞增殖。在持续性的雌激素刺激下，有突变的细胞进一步扩增，最终导致肿瘤。

雌激素对乳腺上皮的致癌作用已得到公认，其致癌作用与患者年龄、剂量以及使用时间有关。在雌激素的驱动下，乳腺细胞被动地进行快速增殖，弱化DNA修复机制而造成基因突变的累积。

雌激素受体

Jensen首次在理论上证实了雌激素受体（estrogen receptor, ER）的存在。ER可介导雌激素的信号，调节生殖系统的生长、分化和各种生理功能。同时，ER也影响骨、肝、脑以及心血管等系统。ER包括雌激素受体α（ERα）、雌激素受体β（ERβ）和G蛋白偶联的雌激素受体（G-protein-coupled estrogen receptor，GPER）。ERα和ERβ是核受体，而GPER是位于细胞表面的激素受体，也称膜受体（membrane receptor）。

ER的组织分布和表达量随性别及年龄的不同有所区别，在不同的组织中各种受体的含量及生物功能也不同。在乳腺的上皮细胞和间质细胞中均发现ERα、ERβ的表达。ERα对乳腺发育和泌乳至关重要；ERβ则更多地参与小叶腺泡的发育；而GPER似乎只在脑局部起作用，参与学习、记忆、认知等多种功能的调节。

ER属于转录因子核受体超家族中的一员。Chambon从人乳腺癌细胞系MCF- 7细胞中成功克隆了ERcDNA，即ERα。其编码的蛋白全长595个氨基酸，相对分子质量66 000，主要位于细胞核内。之后，Gustafsson从大鼠前列腺cDNA文库中成功克隆出ERβ。人ERα基因位于6号染色体，ERβ基因位于14号染色体。它们分别由不同的基因编码，且存在结构和功能上的差异。

ERα、ERβ均有A、B、C、D、E、F、J几个区域。A、B区具有一个依赖配体的活性功能区（ligand dependent activation function, AF），该功能区依赖配体即雌激素的激活，可能参与调节雌激素与受体的结合及调节雌激素应答基因的转录。C区称为DNA结合域（DNA binding domain，DBD），两种受体此区域基本一样，含有相同的外显子。该区含有一个双锌指结构，两个锌指结构协同作用，共同调节此区域与特异DNA的结合，以达到转录靶基因的目的。D区的作用是结合DNA，有时还会影响受体DNA结合位点的结构。E、F区称为配体结合域（ligand binding doman, LBD）。E区作用最多，如与雌激素结合、受体二聚化、核定位及与辅助激活因子或辅助抑制因子结合等。同时E区还包含有另外一个AF-2。AF-2遇到不同的雌激素会呈现出不同的构象，并决定转录靶基因所需要结合的辅助激活因子和辅助抑制因子。ERβ的AF-1功能微弱，而AF-2与ERα的AF-2相似，提示它们在转录水平对不同的雌激素反应性基因作用不同，即需要AF-1和AF-2时ERβ的功能较ERα弱，在不需要AF-1时两种ER的功能相当。AF-1与AF-2的相互配合，能够使转录因子获得最大的转录活性。当DBD与DNA结合后，AF-1即可激活DNA的转录活性，AF-2与LBD相重叠，当AF-2区与雌激素结合后，即可激活DNA的转录。F区功能尚不明了。D、E、F区统称为配体结合区，两种亚型ER此区只有53%的相同氨基酸序列，因此两种受体既有共同的配体，也有各自不同的配体。

ER的信号转导通路

雌激素的生物学效应大致受到两大类ER、两种信号转导通路的调节。

经典的核受体

经典的核受体即ERα、ERβ，它们位于细胞核内，通过经典调节途径调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应。其信号转导通路也称核启动类固醇信号传送（nuclear-initiated steroid signaling, NISS）。

经典转录调控的途径：①雌激素通过扩散进入细胞或在细胞内原位合成；②雌激素与核内ER结合，与配体（雌激素）结合的ER发生构型改变，并被激活形成ER同源或异源二聚体；③二聚体与DNA增强子雌激素应答元件（estrogen response element，ERE）结合，形成ER-ERE复合物并诱导转录。除ERE机制外，ER还能与其他转录因子结合，然后结合到靶基因启动区的活化蛋白-1（activating protein-1，AP-1）位点，调节基因转录活性。

在细胞核内ER与共激活子或共抑制子的结合可以进一步调节基因转录，这些共激活子或共抑制子及其与ER结合的多样性导致在基因转录水平上雌激素的作用复杂多样。另外，雌激素的作用也与一些经典的信号转导途径如MAPK/ERK途径以及PI3K/AKT途径有关，其机制还不完全清楚。

膜受体

膜受体包括经典核受体的膜性成分以及属于GPER家族的GPER1（GPR30）、Gaq-ER和ER-X，它们介导快速的非基因型效应（非经典调节途径），通过第二信使系统发挥间接的转录调控功能。其信号转导途径也称膜启动类固醇信号传送（membrane-initiated steroid signaling, MISS），即为非基因组作用模式。

非经典转录调控途径：雌激素与其受体的结合可以诱导结合部位的构象发生改变，这种构象的改变可以引起一些辅助蛋白的聚集，从而快速地发挥雌激素的作用。这种非经典信号通路的出现，被认为是ER可以调节基因表达的一个独特机制。