HER-2阳性乳腺癌治疗循证医学研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)
HERNATA
目的 评价多西他赛或长春瑞滨分别联合曲妥珠单抗作为一线治疗进展期HER-2阳性乳腺癌的临床价值。
日期 2004-05～2008-08。
入组情况 共入组284例，18～75岁，采用免疫组化（3+）或FISH（+）确认的HER-2阳性转移性乳腺癌或局部进展的乳腺癌患者，转移或局部进展后未经化疗和HER-2靶向治疗。
设计方法 这是一项随机、多中心、Ⅲ期临床试验。患者随机分组并分别接受以下方案治疗：
TH组（143例），多西他赛100mg/m2静脉滴注第1天，每3周重复；曲妥珠单抗首剂8mg/kg静脉滴注第1天，以后6mg/kg，每3周重复。NH组（141例），长春瑞滨30～35mg/m2静脉滴注第1、8天，每3周重复；曲妥珠单抗首剂8mg/kg静脉滴注第1天，以后6mg/kg，每3周重复。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为OS、治疗失败时间（TTF）。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox模型、Fish精确检验法。
结果 TH组对比NH组，中位TTP为12.4个月对比15.3个月（HR = 0.94，95% CI=0.71～1.25，P = 0.67）；中位OS为35.7个月对比38.8个月（HR=1.01，95% CI=0.71～1.42，P = 0.98）；中位TTF为5.6个月对比7.7个月（HR = 0.50，95% CI=0.38～0.64，P< 0.000 1）。两组具有可测量病灶患者的ORR均为59.3%。TH组因毒性中断治疗的患者较多（P < 0.），更多3～4度发热性粒细胞减少（36.0%对比10.1%）、白细胞减少（40.3%对比21.0%）、感染（25.1%对比13.0%）、发热（4.3%对比0%）、神经毒性（30.9%对比3.6%）、指甲改变（7.9%对比0.7%）以及水肿（6.5%对比0%）。
结论 疗效方面，多西他赛联合曲妥珠单抗对比长春瑞滨联合曲妥珠单抗没有明显优势，而后者不良反应较轻，故长春瑞滨联合曲妥珠单抗应作为优先考虑。
H0648g
目的 评价一线化疗中加入曲妥珠单抗治疗HER-2过表达型转移性乳腺癌的临床价值。
日期 1995-06～1997-03。
入组情况 共入组469例HER-2过表达型转移性乳腺癌患者，要求转移以后未接受过化疗。235例入组治疗组：化疗联合曲妥珠单抗；234例入组对照组：单用化疗。
设计方法 这是一项随机、对照、多中心Ⅲ期临床试验。治疗组235例（其中HER-2阳性111例），根据患者是否接受过蒽环类药物治疗选择不同方案：多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2，或表柔比星75mg/m2+环磷酰胺600mg/m2，或紫杉醇175mg/m2，以上方案每3周重复，共6个周期。同时接受曲妥珠单抗2mg/kg，每周1次（首剂4mg/kg）；对照组234例，化疗方案同治疗组，不接受曲妥珠单抗治疗。对照组允许交叉到治疗组。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为ORR、缓解期、TTF、OS。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、双侧卡方检验。
结果 治疗组相对对照组，中位TTP延长（7.4个月对比4.6个月，P < 0.），客观缓解率提高（50%对比32%，P < 0.），中位缓解期延长（9.1个月对比6.1个月，P < 0.），1年死亡率下降（22%对比33%，P = 0.008），中位OS延长（25.1个月对比20.3个月，P= 0.046），死亡风险降低20%。最主要的不良事件是心功能不全，其中在蒽环+环磷酰胺+曲妥珠单抗治疗组发生率最高，为27%；蒽环+环磷酰胺组为8%；紫杉醇+曲妥珠单抗组为13%；单用紫杉醇组为1%。但经常规治疗可以控制。
结论 一线化疗中加入曲妥珠单抗可提高HER-2过表达型转移性乳腺癌患者临床获益。
M77001
目的 评价曲妥珠单抗联合多西他赛对比多西他赛单用一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的临床价值。
日期 2000-04～2002-10。
入组情况 共入组188例患者，每组94例。
设计方法 这是一项随机、对照、多中心、开放式Ⅱ期临床试验。治疗组94例接受多西他赛100mg/m2，每3周重复，共6个周期，联合曲妥珠单抗2mg/kg每周1次（首剂4mg/kg）；对照组94例单用多西他赛，剂量和周期同治疗组。治疗持续至疾病进展为止。对照组在疾病进展后允许交叉至治疗组。
研究终点 主要研究终点为ORR，次要研究终点为OS、TTP、TTF、缓解期（DOR）、安全性。
统计方法 双侧卡方检验、Kaplan-Meier法、log-rank检验、森林图。
结果 治疗组相对对照组，ORR具有明显优势（61%对比34%，P = 0.000 2），中位OS为31.2个月对比22.7个月，P = 0.032 5，中位TTP为11.7个月对比6.1个月，P = 0.000 1，中位TTF为9.8个月对比5.3个月，P = 0.000 1，中位DOR为11.7个月对比5.7个月，P= 0.009。两组之间不良事件的发生数量和严重程度无显著差异。3～4度粒细胞减少在治疗组更为常见（32%对比22%），粒细胞减少性发热的发生率也略高（23%对比17%）。
结论 相对单用多西他赛，曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌在OS、RR、TTP、TTF、DOR方面具有优势，且不明显加大不良反应。
EGF100151
目的 评价拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的临床价值。
日期 2004-03～2005-11。
入组情况 共入组321例HER-2高表达且对曲妥珠单抗耐药的患者，其中160例接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗，161例仅接受卡培他滨治疗。
设计方法 这是一项随机、对照、开放Ⅲ期临床试验。治疗组160例口服拉帕替尼1 250mg/d，同时联合卡培他滨每天2 000mg/m2分2次口服，连续14天，每3周为1个疗程；对照组161例仅卡培他滨每天2 500mg/m2分2次口服，周期同治疗组。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为ORR、OS、安全性。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox比例风险模型、单侧O'Brien-Fleming分析。
结果 治疗组相对对照组，中位TTP为8.4个月对比4.4个月，疾病进展HR = 0.49（95% CI = 0.34～0.71，P < 0.），ORR为22%对比14%（P = 0.09）。进展或死亡事件，治疗组49次，对照组72次。
结论 拉帕替尼联合卡培他滨优于卡培他滨单药治疗蒽环类、紫杉类及曲妥珠单抗治疗后进展的HER-2阳性转移性乳腺癌。
EGF105084
目的 评价拉帕替尼治疗已接受曲妥珠单抗及头颅放疗的HER-2阳性乳腺癌脑转移的临床价值。
日期 2006-01～2006-11。
入组情况 共入组238例HER-2阳性，之前接受过曲妥珠单抗及头颅放疗、ECOG 0～2分、影像学证实的具有可测量病灶的脑转移患者。
设计方法 入组患者口服拉帕替尼750mg，每天2次。
研究终点 主要研究终点为缓解率（RR），次要研究终点为TTP。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox比例风险模型。
结果 对最初104例患者的研究显示，8例患者（7.7%）获得部分缓解，平均CNS病灶缩小3.6cm3（0.4～29.7cm3）；17例患者（16.3%）获得病灶体积缩小20%，平均缩小3.3cm3。这17例患者中位TTP时间为16周（12～24周）。所有283例患者的分析结果将在未来公布。
结论 拉帕替尼具有治疗已接受曲妥珠单抗及头颅放疗的HER-2阳性乳腺癌脑转移的应用价值。
EGF104900
目的 评价拉帕替尼单用或联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性且对曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌的临床价值。
日期 2005-11～2006-11。
入组情况 共入组296例HER-2高表达且对曲妥珠单抗耐药的患者，其中148例接受拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗，148例仅接受拉帕替尼治疗。
设计方法 这是一项随机、对照、多中心、开放Ⅲ期临床试验。治疗组148例口服拉帕替尼1 000mg/d，同时联合曲妥珠单抗2mg/kg每周1次（首剂4mg/kg）；对照组148例单独口服拉帕替尼1 500mg/d。对照组允许交叉到治疗组。
研究终点 主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、CBR、OS、生活质量、安全性。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox比例风险模型、Fish确切检测法。
结果 治疗组比对照组PFS和CBR具有优势（PFS的HR = 0.73，95% CI=0.57～0.93，P = 0.008；CBR：24.7%对比12.4%，P = 0.01），OS出现延长趋势（HR = 0.75，95% CI=0.53～1.07，P = 0.106），ORR无显著差异（10.3%对比6.9%，P = 0.46）。最常见的不良反应为腹泻、皮疹、呕吐和乏力，治疗组腹泻和心血管事件发生率较高。
结论 相对单用拉帕替尼，拉帕替尼联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性且对曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌能延长PFS，提高CBR，为这些患者提供了一个安全性尚可的不含化疗药物的双靶向方案。
EGF30008
目的 评价来曲唑联合拉帕替尼一线治疗绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌的临床价值。
日期 2003-12～2006-12。
入组情况 共入组1 286例患者，其中642例接受来曲唑联合拉帕替尼治疗，644例接受来曲唑联合安慰剂治疗。
设计方法 这是一项随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床试验。治疗组642例（其中HER-2阳性111例）口服拉帕替尼1 500mg/d，同时联合来曲唑2.5mg/d；对照组644例（其中HER-2阳性108例）仅口服来曲唑2.5mg/d。内分泌治疗用至疾病进展为止，对照组不允许交叉到拉帕替尼组。
研究终点 主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、CBR、OS、安全性。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox比例风险模型。
结果 在HER-2阳性组（n = 219），治疗组相对对照组，疾病进展风险较低（HR = 0.71，95% CI= 0.53～0.96，P = 0.019），中位PFS为8.2个月对比3.0个月，CBR较高（48%对比29%，OR = 0.4，95% CI= 0.2～0.8，P = 0.003）。激素受体阳性、HER-2阴性患者（n = 952）PFS无提高。治疗组3～4度不良事件发生较多（呕吐：10%对比1%；皮疹：1%对比0%），但可控。
结论来曲唑联合拉帕替尼治疗绝经后激素受体阳性及HER-2阳性转移性乳腺癌能明显提高PFS和CBR。
TAnDEM
目的 评价阿那曲唑联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性及激素受体阳性转移性乳腺癌的临床价值。
日期 2001～2004年。
入组情况 共入组207例患者，阿那曲唑联合曲妥珠单抗组103例，阿那曲唑单药组104例。
设计方法 这是一项随机、对照、多中心、开放Ⅲ期临床试验。治疗组103例，口服阿那曲唑1mg/d，联合曲妥珠单抗2mg/kg每周1次（首剂4mg/kg）；对照组104例单用阿那曲唑1mg/d。治疗用至疾病进展为止，疾病进展后对照组允许交叉到治疗组。
研究终点 主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR, CBR, OS, TTP、缓解期，2年生存率。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验。
结果 治疗组相对对照组，PFS具有明显优势（HR=0.63，95% CI=0.47～0.84，P = 0.001 6）。OS在两组间无显著差异，但有70%对照组患者在疾病进展后交叉到治疗组接受曲妥珠单抗治疗。治疗组发生3～4度不良事件的概率分别是23%和5%，对照组分别为15%和1%。有1例治疗组患者出现NYHA Ⅱ级心力衰竭。
结论 相比阿那曲唑单用，阿那曲唑联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性及激素受体阳性转移性乳腺癌更具优势，虽然不良事件更为常见和严重。
EGF30001
目的 评价拉帕替尼联合紫杉醇一线治疗HER-2阴性或未检测的转移性乳腺癌的临床价值。
日期 2004-01～2005-07。
入组情况 入组患者580例，均为不可治愈的Ⅲ～Ⅳ期患者，既往未经治疗，HER-2阴性或未检测。治疗组（拉帕替尼联合紫杉醇）291例，对照组（安慰剂联合紫杉醇）288例。
设计方法 这是一项随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床试验。治疗组：紫杉醇（175mg/m2，每3周重复）+拉帕替尼（1 500mg/d 口服）。对照组：紫杉醇（175mg/m2，每3周重复）+安慰剂。
研究终点 主要研究终点为TTP，次要研究终点为ORR、CBR、缓解期、OS、EFS、安全性。
统计方法 Kaplan-Meier法、log-rank检验、Fish确切检验法、卡方检验。
结果 治疗组和对照组的有效率分别为35.1%和25.3%（P = 0.008），CBR分别为40.5%和31.9%（P = 0.025），中位缓解期分别为6.5个月和6.2个月，中位TTP分别为6.7个月和5.3个月（P = 0.142），EFS分别为5.8个月和5.2个月（P = 0.238），OS分别为22.8个月和20.0个月（P = 0.216）。治疗组SAE相关死亡发生较多（2.7%对比0.6%），4例脓毒症，2例心脏病。对其中531例患者的肿瘤组织重新检测HER-2，结果显示，研究组和对照组分别有52例（19%）和39例（15%）HER-2阳性，其有效率分别为60%和36%（P = 0.027），而HER-2阴性组有效率分别为31%和24%（P = 0.118）；HER-2阳性组TTP分别为8.1个月和5.8个月（P = 0.001），EFS分别为7.9个月和5.2个月（P = 0.007），OS分别为24.0个月和19.0个月（P = 0.160）；HER-2阴性组TTP分别为5.9个月和5.3个月（P= 0.747），EFS分别为5.5个月和5.3个月（P = 0.458），OS分别为22.8个月和20.7个月（P = 0.576）。
结论 相对单用紫杉醇，加入拉帕替尼并不能使HER-2阴性或未检测的转移性乳腺癌患者获益，但两药联合能使HER-2阳性亚组患者获益。
（范旻浩）