乳腺癌帕妥珠单抗靶向解救治疗循证医学研究：CLEOPATRA(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

目的：该试验旨在比较帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗+多西他赛与曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

日期：2008-02～2010-07。

设计方法：该试验是Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验，将未接受过解救化疗或解救生物治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌患者按1：1随机分为以下两个治疗组。曲妥珠单抗+多西他赛联合安慰剂组：曲妥珠单抗8mg/kg首剂，此后6mg/kg维持，每3周1个疗程，直至研究者评估为疾病进展或出现无法有效处理的不良反应；联合多西他赛75mg/m2（若研究者认为患者可耐受不良反应，则可将剂量提高至100mg/m2），每3周1个疗程，并建议患者至少接受6个疗程治疗；同时联合安慰剂治疗，每3周1个疗程。曲妥珠单抗+多西他赛联合帕妥珠单抗组：曲妥珠单抗和多西他赛用法如上所述；联合帕妥珠单抗首剂840mg，此后420mg维持，每3周1个疗程，直至疾病进展或出现无法有效处理的不良反应。

入组情况：该试验共入组808例患者，其中安慰剂组406例、帕妥珠单抗组402例。

研究终点：主要研究终点为IRF评估的PFS，次要研究终点为OS、研究者评估的PFS、ORR和安全性。

统计方法：该试验中PFS、OS和ORR采用ITT分析，双侧显著性检验。

结果：帕妥珠单抗治疗较安慰剂组显著改善IRF评估的PFS（中位PFS: 18.5个月对比12.4个月，HR = 0.62，P < 0.），而且在88例既往接受（新）辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗的患者以及288例既往接受（新）辅助化疗未联合曲妥珠单抗的患者中亦得到同样结果。同时，帕妥珠单抗组中研究者评估的PFS优于安慰剂组（中位PFS:18.5个月对比12.4个月，HR = 0.65，P 5%的不良事件有腹泻、皮疹、黏膜炎症、中性粒细胞减少性发热和皮肤干燥。

安慰剂对照组中左心室收缩功能障碍较为多见（8.3%对比4.4%），且≥3级的左心室收缩功能障碍的发生率亦高于帕妥珠单抗组（2.8%对比1.2%）。帕妥珠单抗组和安慰剂组中各有3.8%和6.6%的患者LVEF较基线下降≥10%，从而导致LVEF绝对值<50%。帕妥珠单抗组和安慰剂组中分别有57例（14.0%）和81例（20.4%）患者死亡，且大部分患者的死因为疾病进展。两组中因不良事件死亡的患者数相仿，帕妥珠单抗组和安慰剂组分别为8例（2.0%）和10例（2.5%）。

结论：在曲妥珠单抗联合多西他赛的一线治疗方案基础上加用帕妥珠单抗可显著改善HER-2阳性转移性乳腺癌患者的PFS，且并不显著增加心脏毒性。

文献出处：N Engl J Med, 2012,366（2）: 109-119.