乳腺癌含靶向治疗药物的新辅助治疗方案的循证医学临床研究(乳腺肿瘤学 乳腺癌常用治疗方法的循证医学资料)

TECHNO

该临床试验从2002年6月到2005年8月共入组217例HER-2过表达型乳腺癌患者（肿块≥2cm或者炎性乳腺癌），手术前接受4个疗程每3周1次的EC方案（90mg/m2，600mg/m2），序贯4个疗程每3周1次的紫杉醇（175mg/m2）和曲妥珠单抗（6mg/m2，首剂量8mg/m2），曲妥珠单抗在术后继续治疗满1年。共有39%的患者获得pCR，71.4%患者获得临床缓解，保乳率为64%。获得pCR的患者3年DFS高于未获得pCR的患者（88%对比73%，P = 0.01），3年OS也高于未获得pCR的患者（96%对比86%，P = 0.025）。研究者认为，在HER-2阳性乳腺癌患者中，加入常规新辅助化疗方案联合曲妥珠单抗可以获得较高的pCR。未取得pCR者相对pCR的患者增加了复发和死亡的风险。

NAOH

该试验始于1992年，334例局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者进入试验，其中235例患者为HER-2阳性，99例患者为HER-2阴性。将HER-2阳性的患者随机分为曲妥珠单抗（作为新辅助和辅助治疗）联合新辅助化疗组（n = 117）及单纯新辅助化疗组（n = 118）。所有患者均接受相同的静脉新辅助化疗方案，包括下列无交叉耐药的细胞毒药物：多柔比星60mg/m2（首先给予）联合紫杉醇150mg/m2（滴注3小时），3周1个疗程，3个疗程后再序贯4个疗程的单药紫杉醇（175mg/m2，3周1个疗程）；环磷酰胺600mg/m2，甲氨蝶呤40mg/m2，氟尿嘧啶600mg/m2，均为第1天和第8天静脉给药，4周1个疗程，共3个疗程。所有患者化疗完成后接受手术治疗，术后行局部放疗。ER或PR阳性者术后接受5年的他莫昔芬辅助治疗（20mg/d）。术后继续给予曲妥珠单抗辅助治疗。经过中位3.2年的随访后，曲妥珠单抗显著提高HER-2阳性乳腺癌患者的无事件生存率。曲妥珠单抗显示了良好的耐受性，同时应用多柔比星仅有2例（2%）出现有症状的心力衰竭，对症治疗后缓解。本试验证明HER-2阳性的局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌采用联合曲妥珠单抗的新辅助及辅助治疗可提高无事件生存期、总生存期及临床和病理肿瘤反应率。

文献出处　Lancet, 2010,375:377-384.

NSABP B-40

从2007年1月到2011年6月招募1 206例患者，随机分组给予4个周期的多西他赛、多西他赛+卡培他滨、多西他赛+吉西他滨新辅助治疗。各组患者均序贯接受多柔比星+环磷酰胺治疗4个周期。与此同时，患者还被随机分组，在总共8个周期中的前6个周期加用或不加用抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗。多西他赛单药（T）组：多西他赛静脉注射100mg/m2，每个周期的第1天注射，每3周为1个周期；序贯4个周期的多西他赛60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2静脉注射治疗，每3周为1个周期。多西他赛+卡培他滨（TX）或吉西他滨（TG）组：多西他赛静脉注射75mg/m2，每个周期的第1天注射；序贯多西他赛+环磷酰胺治疗；在第1～14天每天2次给予卡培他滨825mg/m2，或在第1、8天给予吉西他滨1 000mg/m2。TX组和TG组的pCR分别为29.7%和32%，T组为32.7%。与T组相比，TX组和TG组均未增加cCR（分别为61.5%、58.3%、60.4%）。但TX和TG组毒性增加。加用贝伐单抗后pCR（28.4%对比34.5%，P = 0.027）和cCR（55.8对比64.3%，P = 0.007）增加。贝伐单抗主要作用于内分泌受体阳性亚型（15.2%对比23.3%，P = 0.008），而对激素受体亚型的作用很小（47.3%对比51.3%，P = 0.44）。加用贝伐单抗后增加的2～4度毒性有高血压、手足综合征和黏膜炎。

该试验提示，在新辅助化疗方案中加用贝伐单抗改善pCR和cCR，但是在多西他赛基础上加用卡培他滨或吉西他滨并不能改善pCR和cCR。

文献出处　N Engl J Med, 2012,366（2）:109-119.

NeoALTTO

从2008年1月到2010年5月招募455例HER-2阳性的肿瘤直径>2cm的乳腺癌患者进入试验。随机分组，154例入组拉帕替尼组；149例入组曲妥珠单抗组；152例入组联合组。方案一（拉帕替尼组）：拉帕替尼每天1 500mg×6周→拉帕替尼每天1 500mg+紫杉醇80mg/m2×12周→FEC×9周→拉帕替尼每天1 500mg×34周。方案二（曲妥珠单抗组）：曲妥珠单抗首剂4mg/kg之后每周2mg/kg×6周→曲妥珠单抗每周2mg/kg+紫杉醇80mg/m2×12周→FEC×9周→曲妥珠单抗首剂8mg/kg之后6mg/kg每3周1次×34周。方案三（联合组）：曲妥珠单抗首剂4mg/kg之后每周2mg/kg×6周+拉帕替尼每天1 000mg×6周→拉帕替尼每周1 000mg×6周+曲妥珠单抗每周2mg/kg+每周紫杉醇80mg/m2×12周→FEC×9周→拉帕替尼每天1 000mg×6周+曲妥珠单抗首剂8mg/kg之后6mg/kg每3周1次×34周。经过中位2.2年的随访后，联合组（78/152，51.3%）的pCR显著高于曲妥珠单抗组（44 /149，29.5%）。拉帕替尼组（38/154，24.7%）与曲妥珠单抗组的pCR无差异（P = 0.34）。无心功能不全事件发生。3级腹泻时间在联合组和拉帕替尼组中略高，而曲妥珠单抗组则较低。同样，3度肝功能酶改变在联合组和拉帕替尼组中高于曲妥珠单抗组。因此，在化疗的基础上，联合使用靶向药物的疗效可能优于单一靶向药物。

文献出处　Lancet, 2012,379:633-640.

NeoSPHERE

该研究是一项在新辅助化疗背景下研究帕妥昔单抗及曲妥珠单抗有效性和安全性的研究。共招募417例HER-2阳性乳腺癌患者，随机分组进入A组：曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg，每3周1次）+多西他赛75mg/m2，每3周1次。B组：帕妥珠单抗（首剂840mg，之后420mg，每3周1次）+曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg，每3周1次）+多西他赛75mg/m2，每3周1次。C组：帕妥珠单抗（首剂840mg，之后420mg，每3周1次）+曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg，每3周1次）。D组：帕妥珠单抗（首剂840mg，之后420mg，每3周1次）+多西他赛（75mg/m2，每3周1次）。随访后数据显示，接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（49/107例，45.8%）患者的pCR显著高于曲妥珠单抗+多西他赛组（31/107例，29.0%；P = 0.014 1），也高于帕妥珠单抗+多西他赛组（23/96，24.0%）及帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组（18/107例，16.8%）。最常见的3度及以上不良反应为中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热及白细胞减少。不良反应例数在A、B、D组中大约相似，C组略低。化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗可显著提高pCR，而单独应用靶向治疗（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）的疗效肯定且毒性明显较低，亦有一定的优势。

文献出处　Lancet Oncol, 2012,13（1）:25-32.

GeparQuinto

该试验从2007年11月7日到2010年7月9日共入组615例患者。化疗方案为表柔比星+环磷酰胺4个周期，再序贯多西他赛4个周期联合曲妥珠单抗或联合拉帕替尼。曲妥珠单抗组：4个周期EC（表柔比星90mg/m2+环磷酰胺600mg/m2，3周1次），序贯4个周期多西他赛（100mg/m2，3周1次），联合8个周期曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，之后6mg/kg，3周1次）。拉帕替尼组：4个周期EC（表柔比星90mg/m2+环磷酰胺600mg/m2，3周1次），序贯4个周期多西他赛（100mg/m2，3周1次），联合拉帕替尼（每天1 000～1 250mg）。结果显示，曲妥珠单抗组中有30.3%（93/307例）患者达到pCR，拉帕替尼组中有22.7%（70/308例）患者达到pCR（OR=0.68，95% CI = 0.47～0.97，P= 0.04）。保乳手术率分别为65.6%和56.0%。曲妥珠单抗组中水肿及呼吸困难更常见，拉帕替尼组中腹泻及皮疹更为常见。曲妥珠单抗组中有43例（14.0%）患者退出试验，拉帕替尼组中102例（33.1%）患者退出。本研究提示，对于HER-2阳性的局部晚期乳腺癌，在化疗基础上联合拉帕替尼或曲妥珠单抗，前者疗效低于后者。