乳腺癌蒽环类和紫杉类化疗方案的选择(乳腺肿瘤学 乳腺癌术后辅助治疗——化疗)

蒽环类方案相同，加或不加序贯紫杉类药物

CALGB 9344和NSABP B- 28两项临床试验的设计基本相同，均是在4个疗程AC方案后比较序贯或不序贯PTX，显示序贯PTX能够提高DFS和（或）OS。美国癌症和白血病协作研究组（Cancer and Leukemia Group B，CALG B）完成的CALG B 9344试验是最早研究紫杉类药物应用于乳腺癌辅助化疗的随机临床研究。共入组3 121例腋窝淋巴结阳性（包括绝经前和绝经后）的早期乳腺癌患者，首先随机比较了4个疗程不同剂量的AC方案（CTX 600mg/m2，ADM的剂量随机分为60、75、90mg/m2 3个组，3周为1个疗程）化疗的疗效，随后再随机给予4个周期序贯PTX（175mg/m2，3周为1个疗程）化疗或观察，激素受体阳性者化疗后继续接受5年他莫昔芬治疗。结果显示：接受不同剂量ADM患者的生存无显著差异；联合PTX化疗者的5年DFS和OS均高于观察组（DFS: 70%对比65%;OS:80%对比77%），且加用PTX并未增加毒性；亚组分析显示AC序贯PTX对激素受体阴性者更加有效。NSABP B-28也研究了AC序贯PTX（225mg/m2，AC-P）的疗效。中位随访64.5个月的分析结果：序贯使用4个疗程PTX将5年无疾病复发生存率由对照组（4个疗程AC）的72%提高至76%（RR=0.83，P=0.006），但两者OS相似。亚组分析显示，无论激素受体状况如何，患者都能从PTX使用中获益。最近的meta分析进一步证明了此种辅助化疗策略的有效性，可降低14%的乳腺癌死亡率。

Cognetty等报道了淋巴结阳性早期乳腺癌的TAXIT 216随机试验的研究结果。有998例患者随机分为A、B两组，分别接受E-CMF方案（表柔比星120mg/m2，21天×4，序贯CTX 600mg/m2+甲氨蝶呤40mg/m2+氟尿嘧啶600mg/m2，第1、8天，28天×4）和E-T-CMF方案（多西他赛100mg/m2，21天×4）化疗。中位随访62个月，A、B两组5年的DFS分别为68%和74%（P=0.13），5年RFS分别为69%和76%（P=0.039 4），5年OS分别为85%和90%（HR=0.67，P=0.016 8）。从以上试验结果可以看出，对淋巴结阳性的乳腺癌患者，在蒽环类为基础的化疗方案中序贯加入紫杉类药物可显著提高疗效。

辅助化疗总时间相近的含或不含紫杉类方案

最近的EBCTCG分析显示，在辅助化疗总时间相近的情况下，对照组使用了超过4个疗程的蒽环类方案（如6个疗程的CAF或CEF方案）或序贯到既不含紫杉类又不含蒽环类的方案（如CMF方案），含和不含紫杉类的方案在降低乳腺癌死亡率方面无统计学差异。

但是，也有临床试验显示在辅助化疗总时间完全一样的情况下，含紫杉类方案的疗效要优于不含紫杉类的方案。BCIRG 001临床试验在淋巴结阳性的患者中比较辅助化疗方案TAC与FAC 6个疗程的疗效。TAC（多西他赛75mg/m2，ADM 50mg/m2，CTX 500mg/m2）和FAC（氟尿嘧啶500mg/m2，ADM 50mg/m2，CTX 500mg/m2）均为3周方案及6个疗程。共入组1 491例患者，经过中位随访10年，TAC组和FAC组的DFS分别为62%和55%，OS分别为76%和69%；TAC方案可显著降低复发风险20%（HR=0.80，95% CI=0.68～0.93），降低死亡风险26%（HR=0.74，P=0.002）。不论淋巴结、激素受体、HER-2受体状态，TAC都可显著改善患者的DFS。安全性数据显示TAC组不良反应的发生率相对增高，其中3～4度充血性心力衰竭的比例TAC组为3.5%，FAC组为2.3%。且TAC组更易发生3～4度外周感觉神经毒性（TAC4%，FAC1%）。由于心力衰竭而死亡的病例数分别为2例和4例，发生粒细胞白血病的病例数分别为4例和2例。GEICAM 9805试验采用了与BCIRG 001试验相同的设计，在高危淋巴结阴性患者中证明了TAC方案优于FAC方案，降低复发风险32%。

法国PACS 01试验入组了1 999例早期乳腺癌患者。中位随访60个月的结果显示，3个疗程FE100C序贯3个疗程多西他赛方案优于6个疗程的FE100C方案，可提高DFS（78.3%对比73.2%，P= 0.041）和OS（90.7%对比86.7%，P=0.050）。

Jones等的USON 9735临床试验提示TC方案（多西他赛75mg/m2，CTX 600mg/m2）优于AC方案（ADM 60mg/m2，CTX 600mg/m2）。这是一项在I～Ⅲ期乳腺癌患者中进行的前瞻性随机辅助治疗临床试验。中位随访7年的结果显示，AC组与TC组患者的DFS存在显著差异（75%对比81%，P=0.033），OS也存在统计学差异（82%对比87%，P=0.032）。TC组3～4度发热性中性粒细胞减少的发生率更高（6%对比3%，P=0.03），而AC组3～4度恶心和呕吐的发生率更高（7%对比2%和5%对比<1%，P<0.01）。老年患者使用TC方案更容易发生发热性中性粒细胞减少，使用AC方案更容易发生贫血。但是，总的不良反应可以预见，且易于临床处理。

不推荐AT方案

AT方案中A是指蒽环类药物，包括ADM和表柔比星，T是指紫杉类药物，包括PTX和多西他赛。尽管在乳腺癌的新辅助化疗和晚期乳腺癌的化疗中AT方案是一个有效的标准方案，但是在乳腺癌辅助化疗方案中不推荐使用AT方案。

一项入组了3 010例至少具有1个阳性淋巴结的早期乳腺癌患者的Ⅲ期前瞻性随机对照PACS 04临床研究，患者于术后接受6个周期每3周氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星100mg/m2和CTX 500mg/m2 （FE100C方案）或6个周期每3周表柔比星75mg/m2和多西他赛75mg/m2（AT方案）辅助化疗。5年DFS分别为81.8%与79.6%；5年OS分别为90.3%和90.1%，显示6个周期AT方案与6个周期FE100C方案相比并没有明显优势。

NSABP B-30试验是评价不同剂量及疗程的含ADM、多西他赛和CTX的联合辅助治疗可手术、淋巴结阳性乳腺癌的随机临床试验，共入组了5 351例淋巴结阳性的乳腺癌患者，随机分为3组：4个疗程AC（ADM 60mg/m2，CTX 600mg/m2）后序贯4个疗程T（多西他赛100mg/m2）；4个疗程AT（A/T：60/60mg/m2或50/75mg/m2）；4个疗程TAC（T/A/C：60/60/600mg/m2, 75/50/500mg/m2）。ITT人群分析显示AC-T方案的死亡率较TAC方案和AT方案分别下降14%和17%（HR为0.86和0.83，P分别0.086和0.034）。AC-T方案的DFS显著优于AT和TAC（HR为0.80和0.83，P分别0.001和0.006）。AT方案与TAC方案疗效相似（OS：HR=0.96，P=0.67；DFS：HR=0.96，P= 0.58）。亚组分析显示，基线的淋巴结、ER或停经状态与最终治疗结果之间不存在相互影响。由此可见，对于淋巴结阳性的乳腺癌患者，AC-T辅助治疗似较AT及TAC等联合化疗具有治疗优势。

一项入组了2 885例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的早期乳腺癌患者的Ⅲ期前瞻性随机对照ECOG E2197临床研究，患者于术后接受6个周期AC方案（每3周ADM 60mg/m2和CTX 600mg/m2）或6个周期AT方案（每3周ADM 60mg/m2和多西他赛60mg/m2）辅助化疗。结果显示，6个周期AT方案与6个周期AC方案的疗效无差异，两组的4年DFS为87%和87%，OS为94%和93%（P= 0.49）。但AT的毒性明显高于AC，尤其是发热性中性粒细胞减少和心脏不良事件发生率较高。

BIG 2-98临床试验入组的是乳腺癌术后淋巴结阳性、年龄在18～70岁的患者。根据治疗中心、淋巴结阳性数目（1～3个对比>3个）和年龄（<50岁对比≥50岁）进行分层。I a：A 75mg/m2，3周×4序贯CMF×3；I b：A/C 60/600mg/m2×4序贯CMF×3；Ⅱ：A 75mg/m2×3序贯T 100mg/m2×3序贯CMF×3；Ⅲ：A/T 50/75mg/m2×4序贯CMF×3。患者随后接受激素治疗（受体阳性）和放疗（根据局部情况）。随机入组的比例按1：1：2:2。主要比较Ⅱ+Ⅲ组与I组之间是否有显著性差异，次要比较Ⅱ组与Ia组以及Ⅲ组与Ib组之间是否有显著性差异。1998年6月至2001年6月入组了2 887例患者。结果提示，AT-CMF方案的疗效要比A-T-CMF的疗效差。