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局部晚期乳腺癌的治疗(乳腺肿瘤学 局部晚期乳腺癌与新辅助化疗)

导语:局部晚期乳腺癌的治疗属于乳腺肿瘤学下的局部晚期乳腺癌与新辅助化疗分支内容。本篇围绕乳腺肿瘤学 局部晚期乳腺癌的治疗主题,主要讲述乳腺癌,乳腺癌晚期,局部晚期乳腺癌,乳腺癌的治疗等方面医学知识。

全身治疗作为综合治疗的首治方法(即术前全身治疗),是LABC的基本疗法。术前全身治疗包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗及新辅助化疗联合靶向治疗。具体病例选择何种疗法,要综合考虑乳腺癌类型、生物学指标、乳腺癌的分子分型及患者的身体情况而定。一般而言,除年老、体弱或同时有重要脏器疾病和功能障碍不能耐受化疗毒性反应,或对化疗药物过敏者外,均适宜首先采用新辅助化疗。新辅助内分泌治疗或新辅助化疗联合靶向治疗均有严格的适应证。新辅助内分泌治疗,适用于激素依赖性乳腺癌,目前主要用于绝经后ER阳性者,尤其是ER和PR均为强阳性者是新辅助内分泌治疗最好的适应证。HER-2阳性乳腺癌,采用化疗联合曲妥珠单抗治疗;如HER-2阳性、ER阳性者,也可采用内分泌治疗联合曲妥珠单抗治疗。

新辅助化疗

新辅助化疗是LABC术前全身治疗常用、有效的治疗方法之一,相关内容详见后述的新辅助化疗。

目前,LABC患者的新辅助化疗几乎都含有蒽环类或联合紫杉类,两者联用的有效率为70%~80%,但仍有约20%的患者对目前的化疗药物并不敏感。临床工作中,对多数LABC易于处理,但对部分病例颇感棘手。现结合文献中的一些相关资料就这部分病例的治疗策略、方法作一概括介绍,供参考。

1.对蒽环类不敏感(耐药)LABC的处理

对蒽环类化疗不敏感的,更换用紫杉类(或同时加卡培他滨)是较为有效的方法。Heller等报道,88例LABC,FEC新辅助化疗6个周期,总有效率78%(cCR 27%,cPR 51%)。对FEC化疗反应差的再给多西他赛4个周期后,疗效为cCR 14%,cPR 48%,cSD 38%。全组pCR 11例,其中单用FEC化疗的有9例,加用多西他赛的有2例。结果显示,对LABC,采用含蒽环类(FEC)新辅助化疗有效、适用,而对FEC化疗不敏感的改用多西他赛也有相当部分患者有效,但约10%的病例对目前最为有效的联合化疗仍不敏感。

2.不可手术LABC的处理

不可手术的LABC,新辅助化疗后多能变为可手术切除,但仍有部分病例为不可手术者。对这部分病例的处理,可参考下述方法。

(1)围术期的综合治疗:Ardavanis等报道,48例不可手术LABC(包括炎性乳腺癌12例)采用围手术期化疗、手术、放疗综合疗法取得了比较满意的远期疗效。术前FEV化疗4个周期(氟尿嘧啶600mg/m2,第1天;表柔比星75mg/m2,第1天;长春瑞滨25mg/m2,第1天和第8天,均静脉给药,21天为1个周期)→手术(根治术或保乳术)→FEV化疗(同上)4个周期→局部-区域放疗→ER阳性者内分泌治疗。患者中位年龄52岁(34~75岁)。除3例外,新辅助化疗后均变为可手术,有31.3%的患者行保乳术。临床总有效率77.7%(cCR 22.2%),pCR(原发肿瘤+腋窝淋巴结)20%,病理总有效率73.3%(根据NSABP 2002年制定的新辅助化疗后病理评价标准)。中位随访72个月,3年、5年DFS分别为62.5%和16.7%;3年、5年OS分别为83%和58.3%。对不可手术的LABC,上述围手术期的综合治疗较为实用。

(2)新辅助化疗后仍为不可手术病例的处理:通常应用放疗使肿瘤变为可手术切除。一般不主张同时应用放、化疗,但也有放疗联合二线化疗的报道。Gaui等对含蒽环类作为一线新辅助化疗不敏感的不可手术LABC 28例,采用放疗同时用卡培他滨850mg/m2每天2次,第1~14天,每3周为1个周期的二线治疗。结果有82%(23/28)的病例经二线新辅助治疗后变为可手术切除,5例疾病进展。

(3)动脉化疗:动脉化疗,是将导管置入乳房肿瘤供血动脉内(可经内乳动脉、锁骨下动脉或胸廓外动脉)注入化疗药。因药直接注入病变局部区域,短时间内达到高浓度,增强了化疗药对局部肿瘤的杀伤力,在较短时间内出现疗效。Fiorentini等报道用动脉化疗作为LABC一线治疗,表柔比星30mg/m2+米托蒽醌10mg/m2,在短时间内注入,每3周1次。36例肿瘤>13cm或皮肤溃疡形成,或癌浸润整个乳房。动脉化疗后4周可见到明显反应,肿瘤缩小75%以上。动脉化疗具有局部肿瘤对化疗反应见效快、化疗药物的全身不良反应轻的优点,但对患者有一定创伤,而且设备、技术要求高。动脉化疗可选择用于某些难治的不可手术LABC或不能耐受全身化疗而ER阴性的老年LABC。

Pacetti等报道10例年龄>75岁的LABC,采用动脉化疗,目的是观察治疗方法的可行性、药物的毒性反应及治疗的有效率。经股动脉将导管置入内乳动脉,化疗药物为氟尿嘧啶750mg/m2+表柔比星30mg/m2+丝裂霉素7mg/m2,1次注入,每例平均2次。治疗中,患者的顺应性好,无明显全身毒性反应(包括骨髓抑制、心脏毒性和脱发等),不影响患者的正常生活。治疗的有效率达80%,中位生存期33.5个月,无局部复发。提示对高龄ER阴性LABC患者,低剂量动脉化疗可起到有效的姑息治疗效果。

国内王启堂等报道357例LABC患者术前采用一次性经腹壁上动脉置管高选择性区域联合化疗。药物包括环磷酰胺500mg/m2,表柔比星80mg/m2,氟尿嘧啶500mg/m2,顺铂80mg/m2和丝裂霉素12mg/m2。手术后给予CEF联合化疗6个周期。动脉灌注化疗有效率为89.08%。动脉灌注化疗的不良反应:69.7%患者化疗后2~3天出现灌注区域皮肤水肿或皮肤水泡,严重者皮肤破溃、坏死,2周后破溃区结痂愈合。80%患者有灌注区疼痛感。胃肠道反应、骨髓抑制及心脏等毒性反应较轻。中位随访时间8年,DFS 74.8%,OS 82.1%,局部复发率5.04%。

3.激素依赖性LABC剂量密集化疗问题

乳腺癌对化疗反应与激素受体状况有关。ER阴性高危乳腺癌,尤其年龄<50岁的患者,用含蒽环类药的剂量密集化疗较常规化疗(每3周1次)能提高临床疗效。但对ER阳性乳腺癌,采用剂量密集化疗能否给患者带来益处有以下相关报道。Massidda等报道,72例LABC(77%为T4abc,23%为T4d,88%淋巴结阳性),患者中位年龄51岁。新辅助化疗分为两组,两组用同一方案,但给药的间隔时间和周期不同。方案为PEV(顺铂50mg/m2,表柔比星100mg/m2,长春瑞滨25mg/m2)。用法:常规化疗组,每3周为1个周期,共4个周期;剂量密集化疗组,每2周为1个周期,共6个周期。全程均为3个月。所有患者术后辅助CMF化疗和放疗,ER阳性者辅助他莫昔芬内分泌治疗。中位随访76个月。结果:ER阳性患者,常规化疗与剂量密集化疗的DFS和OS无差异。提示对ER阳性的LABC患者,拟采用含蒽环类剂量密集化疗并不能带来益处。此类患者可否采用化疗结合内分泌治疗,尚缺乏这方面的文献资料,且多数学者并不主张两者同时联用。但新近确有对ER阳性乳腺癌在新辅助化疗中同时联用内分泌治疗的报道,并显示其有效率好于单纯化疗组。ER阳性乳腺癌新辅助化疗结合内分泌治疗的科学性、可行性有待探讨。

4.LABC新辅助化疗获pCR的后续治疗

新辅助化疗后,病理评价疗效为pCR的患者术后是否需要放疗,是一个颇有争议的问题。一项研究显示,LABC新辅助化疗达pCR,乳房切除后辅以放疗可明显改善患者的远期疗效。McGuire等报道,一组新辅助化疗后为pCR的220例,其中有106例为非炎性乳腺癌行乳房切除术。106例中临床诊断为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ A、Ⅲ B和Ⅲ C期的分别占2%、31%、30%、25%和11%。这些患者中有92%采用含蒽环类化疗,有38%同时接受紫杉类化疗;有72例术后辅助放疗,34例未行放疗。全组患者中位生存时间62个月。Ⅰ、Ⅱ期患者的放疗与否对10年局部-区域复发(LRR)无影响,但Ⅲ期患者接受放疗的10年LRR显著低于未行放疗者(7.3%对比33.3%,P=0.04),患者的OS也提高。故对于LABC患者,新辅助化疗反应好,即使疗效为pCR,辅助放疗仍属必要。

新辅助化疗联合靶向治疗

针对肿瘤特异的生物学靶点,如HER-2阳性乳腺癌,在新辅助化疗中加用曲妥珠单抗可显著提高肿瘤的反应率,联合含蒽环类、紫杉类或长春瑞滨等化疗的pCR为18%~65%。Cristofanilli等报道拉帕替尼+紫杉醇治疗炎性乳腺癌新辅助全身治疗的研究(EGF102580)。拉帕替尼单药(用药时间2周)临床有效率30%,拉帕替尼+紫杉醇总有效率77%,pCR(原发灶和腋窝淋巴结均无浸润性癌残留)17%。

HER-2阳性的LABC,如以pCR作为新辅助全身治疗疗效评价的主要终点,加入靶向治疗后的效果可谓当前新辅助治疗之最。靶向治疗的病例应严格选择,HER-2检测以FISH法为准。在实验室检测质量控制良好的情况下免疫组化3+者可信,否则最好以FISH法核实。联合蒽环类、紫杉类化疗时,仔细评估患者对治疗的耐受性,尤其是心脏的毒性反应。治疗时加强对相应不良反应的监测非常重要。

目前尚缺乏联合靶向治疗远期效果的资料。