原发性乳腺恶性淋巴瘤的诊断与治疗(乳腺肿瘤学 乳腺非上皮源性恶性肿瘤的诊断与处理)

乳腺造血系统恶性肿瘤主要为原发性乳腺恶性淋巴瘤。该瘤是一种临床罕见的结外淋巴瘤。淋巴瘤可以原发于乳腺，而乳腺也可以是系统性淋巴瘤的累及器官。原发性乳腺淋巴瘤一般指无淋巴瘤病史的局限于乳腺和区域淋巴结的淋巴瘤。淋巴瘤应与乳腺组织紧密相连，而不是局限于乳腺内淋巴结。原发性乳腺淋巴瘤和其他结外淋巴瘤有共同特点：患者无其他部位既往淋巴瘤病史，临床症状或肿块首发于结外器官，即使在分期时发现已有远处播散。

流行病学特征

文献报道乳腺恶性淋巴瘤占乳腺恶性肿瘤的0.04%～0.5%，占所有结外淋巴瘤的1%～2%。多数患者为绝经后女性，诊断时年龄多为55～60岁，右侧比左侧多发，原因不明。男性中曾有乳腺淋巴瘤的报道，但是非常罕见。也有报道包括妊娠期或哺乳期的年轻女性，常为伯基特淋巴瘤。接受硅胶植入的女性发生大T细胞淋巴瘤的机会增加，但总体风险仍较低。在一项基于人群的病例-对照研究中，在硅胶乳房整形的女性中发生原发性乳腺淋巴瘤的风险为0.1/10万～0.3/10万，是没有进行硅胶植入女性的18倍。

临床表现

临床多表现为单侧无痛性肿块，生长迅速，边界较清，质地较韧，可活动，肿块表面皮肤可有青紫色改变。30%～40%的患者表现为单侧的腋窝淋巴结肿大。由于大规模的钼靶筛查，乳腺淋巴瘤的检出率增加。临床上可见哺乳期或妊娠期年轻女性发病，经常表现为双侧病变，临床类似炎性乳腺癌，多数情况下，为高度侵袭性的伯基特淋巴瘤。乳腺恶性淋巴瘤中发生发热、体重下降、盗汗等并不多见。

诊断

组织病理学

原发性乳腺恶性淋巴瘤常可伴有全身淋巴结肿大，与乳腺癌或乳腺纤维腺瘤很难鉴别，病理活检是鉴别诊断的关键。目前发表的原发性乳腺恶性淋巴瘤临床和组织诊断标准如下：①乳腺肿块病理（或细胞学）检查证实为恶性淋巴瘤浸润；②乳腺是其首发部位，同时或以后可有同侧腋窝淋巴结转移；③无同时存在的广泛播散或其他部位淋巴瘤病史。

原发性乳腺恶性淋巴瘤多数界限清楚，大小不一，肿瘤组织与其他部位淋巴瘤类似，在高级别肿瘤中偶尔看到出血或坏死灶。大体上肿瘤边界清楚。镜下肿瘤细胞弥漫分布，细胞成分单一，多为弥漫性大粒细胞型、弥漫性大无粒细胞型和弥漫性小粒细胞型，其他类型少见；细胞无聚集成巢的倾向，可见丰富的新生薄壁血管，肿瘤细胞在小叶和导管间弥漫浸润性生长，而导管不被破坏，腔内无肿瘤细胞及炎性渗出物。

原发性乳腺淋巴瘤起源于乳内淋巴结的淋巴细胞或淋巴系统，多数归为非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）的弥漫大B细胞淋巴瘤，其他主要是惰性亚型的结外黏膜相关淋巴组织（MALT）的边缘区B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤。边缘区B细胞淋巴瘤约占所有乳腺恶性淋巴瘤的0～44%，常易累及或发展为双侧乳腺病变。乳腺的伯基特淋巴瘤比较少见，具有典型的临床表现。T细胞淋巴瘤在乳腺中少见，临床过程具有侵袭性特征，在硅胶假体植入女性中易发生。

常见的淋巴瘤亚型及其特征

（1）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的乳腺恶性淋巴瘤类型，约占所有乳腺恶性淋巴瘤的50%～65%。多数患者为单侧病变，但对侧乳房有复发风险。复发时常伴发其他结外器官的病变，有5%～10%的患者复发时累及中枢神经系统。

（2）伯基特淋巴瘤（BL）：包含3种临床亚型，即地方性BL、散发性BL、免疫缺陷相关BL。乳腺多为地方性BL，散发性BL很少累及乳腺。患者通常为孕期或哺乳期妇女，有时也见于青春期女性。表现为双侧乳腺显著肿大，而不是像多见于弥漫大B细胞淋巴瘤那样的局限性肿块。EB病毒与临床亚型相关，多见于地方性BL（>95%），在散发性BL中少见（15%～25%）。患者可有8号染色体上MYC基因的转位和调节失控。免疫组化，BL表现为成熟B细胞表型，CD20、CD79a、PAX5、CD10和bcl-6阳性，bcl-2阴性，Ki-67几乎100%。

（3）T细胞淋巴瘤：T细胞淋巴瘤很少原发于乳腺，但在全身播散时可累及乳腺。累及乳腺的常见类型为退行性大细胞淋巴瘤（ALCL），退行性淋巴瘤激酶（ALK）可阳性或阴性。大部分病例都为广泛播散。罕见皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤的报道，但必须与狼疮样乳腺炎相鉴别。ALK阴性的ALCL与乳腺植入物相关，从植入物放置至发病的平均时间为8年。硅胶和盐水填充植入物都可发生，更多见于硅胶置入患者。ALK阴性的ALCL，乳腺常表现为血清肿，还可出现纤维囊内肿块，或植入物周围严重的纤维囊挛缩。至今所有病例都为单侧。在血清肿相关ALCL，肿瘤细胞局限于纤维囊或见于浆膜腔内，浸润至纤维囊外乳腺实质者少见。免疫组化，血清肿相关ALCL的CD30、细胞毒颗粒相关蛋白、上皮细胞抗原（EMA）、丛生蛋白（clusterin）强染色，以及CD15、CD20表达阴性。血清肿相关ALCL预后相对较好。目前最好的治疗方法尚未确定，在某些患者可进行局部手术，包括移除植入物后严密随访获得良好效果。

（4）黏膜相关组织的结外边缘区淋巴瘤（MALT）：累及乳腺的MALT非常罕见，仅占所有乳腺恶性肿瘤90%。多数病例对局部的直接治疗如放疗或外科手术有效。

（5）滤泡状淋巴瘤：除了MALT外，许多低级别B细胞淋巴瘤也可发生于乳腺。其中，滤泡状淋巴瘤最为常见，占所有NHL的5%～46%。滤泡状淋巴瘤可原发于乳腺，个别病例可起源于乳内淋巴结，伴或不伴腋窝淋巴结侵犯。免疫组化CD20、CD79A、CD10、bcl-6、bcl-2表达阳性。原发性乳腺滤泡状淋巴瘤的复发率、播散方式和临床行为与其他常见淋巴瘤相似，但预后可能更差。

分期

虽然空芯针活检可以获得乳腺恶性淋巴瘤的诊断，但切除活检更好。乳腺淋巴瘤的影像学检查并无特异性表现，肿块边界无特异，缺乏钙化表现。与其他淋巴瘤一样，原发性乳腺淋巴瘤根据Ann Arbor Cotswold分期系统进行分期（表17-3）。由于其在2011年版WHO乳腺肿瘤组织学分类中没有明确分类归属，文献发表的分期方法存在不一致。就定义而言，I E期仅限于乳房本身，II E期限于乳房及同侧腋窝淋巴结。然而，有些专家认为，如果乳腺是首发或主要发病部位，II E也包括乳房以外累及的远处淋巴结和（或）骨髓侵犯。

表17-3　乳房淋巴瘤的Ann Arbor Cotswold分期（1989年）

疾病分期需要基于详细的病史复习及临床体格检查，适当的影像学检查（胸、腹、骨盆的CT或者PET-CT）、骨髓穿刺或活检以及实验室检查（包括乳酸脱氢酶水平）。必须评估对侧乳房情况，约有10%的病例是双侧性的。

治疗

一般来说，原发性乳腺恶性淋巴瘤的治疗遵循其他部位相同病期和组织学类型淋巴瘤的治疗原则。综合治疗要全面细致地了解病情，充分考虑各种治疗方法的利弊，制订出一套包括手术、化疗、放疗等在内的科学合理的治疗方案。

手术治疗，可去除肿瘤负荷，但无论是单纯乳房切除术、改良根治还是根治术，都不会提高原发性乳腺淋巴瘤的生存率或降低复发风险。在一篇综述中，将156例接受乳房切除术的患者与297例未接受乳房切除的患者相比，生存率可能更差（5年生存率为45%与55%）；全乳切除术不但未能降低复发风险，却有更高的死亡率，接受放疗和（或）化疗的综合模式却能提高远期生存率。本病主要播散途径是经血行和邻近淋巴结侵犯，化疗的作用举足轻重。化疗方案的选择应依据组织学亚型、病变范围和患者个体情况综合考虑。手术加放疗对控制原发灶一般是成功的，早期患者单独放疗可取得长期生存，对I～II期患者给予放疗加化疗的综合治疗，5年生存率可达88%～98%。但从大量文献报道看，是否采用放疗还取决于不同类型淋巴瘤及不同病期而定。

惰性NHL

对于I E期（淋巴结阴性）惰性类型，建议进行单独局部放疗如累及野放疗（IFRT）即可，除非是非常年轻女性，需要顾及远期的致乳腺癌风险。在结外I E期惰性NHL中，辅助的利妥昔单抗或化疗并无益处。II E期（淋巴结阳性）以及进展期疾病根据患者症状，通常可以系统化疗或利妥昔单抗单药治疗或单纯密切随访。低肿瘤负荷（<10cm），肿瘤居于外侧并伴有同侧腋窝淋巴结累及的II E患者也可以采用放疗。

侵袭性NHL

对于I E期弥漫大B细胞淋巴瘤，可以选择短程化疗如CHOP-R（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松联合利妥昔单抗，连用3天，序贯IFRT放疗），或者长程治疗（CHOP-R，6～8个周期）加或不加放疗。年轻女性，不管是惰性或弥漫大B细胞淋巴瘤，鉴于10～20年后乳腺癌风险增加，应避免放疗。

II E期（淋巴结阳性）和进展期弥漫大B细胞淋巴瘤，应给予系统化疗；对于肿瘤负荷较大的疾病，放疗作用不确定。对于乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤的中枢神经系统复发的预防，目前由于缺乏前瞻性临床试验，尚无一致认识。曾有报道，中枢神经系统复发可以达到12%～27%，但该研究中入组患者中含有伯基特淋巴瘤，复发率可能高估。

伯基特淋巴瘤是一种高度侵袭性B细胞肿瘤，需要密集的多药化疗，同时进行预防性中枢神经系统复发的治疗；治疗应尽早进行，并尽量避免药物减量。放疗对伯基特淋巴瘤无明显获益，即使病变局限的患者。

预后

预后依赖于临床分期和组织学类型。与其他部位的NHL一样，不良预后因素包括：年龄>60岁，血清LDH增高，II期病变，ECOG评分≥2。例如，CHOP-R治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的患者，如果国际预后指数（international prognostic index，IPI）为0，4年总生存率和无进展生存率将超过90%；而有1或2个不良IPI因素者，4年总生存率和无进展生存率只有80%。

本病总体预后较差，病程长、病变局限于单侧乳腺、接受综合治疗者预后较好，双侧乳腺均有病变或同时有（或转移性）淋巴结病变者预后不良。组织学类型是影响预后的重要因素，结节型比弥漫型预后好，分化好的小细胞型比分化差的大细胞型预后好。

（宋传贵）