乳腺腺病和纤维囊性腺病的诊断与处理(乳腺肿瘤学 增生、炎症及良性肿瘤的诊断处理)
乳腺腺病的诊断
该病为乳痛症与纤维囊性腺病的中间阶段，特点是小叶小管、末梢导管与结缔组织均有不同程度的增生。以年轻妇女多见，平均发病年龄介于乳痛症与囊性增生症之间，约35岁。可在一侧乳腺出现局限性肿块或局限性增厚，大多位于外上象限，亦可双侧乳腺受累。肿块与周围组织分界较清，硬度如橡皮样。该病的临床特点早期为痛性肿块，但疼痛可无周期性；多数与囊性增生症相似，疼痛不明显，故临床上较少有直接诊断为乳腺腺病者，多数是乳腺肿块活检的病理诊断。依其不同的发展阶段和组织学形态，一般分为3期：早期为小叶增生型；中期为纤维腺病型；晚期为纤维化型。
小叶增生型
此期主要是上皮细胞增生，而间质并不增生或轻度增生，小叶内管因而增多，在30个以上；管泡上皮增生呈两层或多层；小叶数目也增多，每一低倍视野内可见5个以上小叶。小叶间质主要为疏松结缔组织，而小叶外为致密结缔组织，因此小叶境界分明，但其形状不整或相互靠近。小叶内及小叶周围可有数量不等的淋巴细胞浸润。
纤维腺病型
此期小叶内除末梢导管上皮和管泡上皮进一步增生外，纤维组织也有不同程度的增生。早期小管上皮增生，层次增多为2～3层细胞，甚至呈实性增生，同时伴随不同程度的纤维化。小管继续增多而使小叶增生，构形不整，甚或融合，以致小叶结构紊乱，甚至消失。在管泡上皮增生过程中，由于纤维组织增生，小管彼此分开，不是朝向小叶内管泡的正常形态分化，而是近似微囊样小圆腔盲端告终者，称为盲管腺病（blunt ductal adenosis）。
硬化性腺病
硬化性腺病（sclerosing adenosis）的特点是间质内纤维组织过度增生，小叶单位扭曲，管泡上皮萎缩消失，小叶轮廓逐渐缩小，乃至结构消失，只有萎缩的导管残留下来，微钙化灶也常存在。硬化性腺病经常出现多发性微小囊肿，有时出现明显的肿块。某些病例在纤维组织增生的同时，伴有管泡上皮增生活跃，形成旺炽性硬化性腺病（florid sclerosing adenosis）。增生的上皮、肌上皮细胞围成腺管，几乎背靠背，并可溢出小叶界限，呈同心圆或漩涡状排列，浸润于透明变性胶原纤维内。增生的上皮无明显特异性。另有一种硬化性腺病是由增生的管泡和纤维化共同组成界线稍分明的实性肿块，称为乳腺腺病瘤（adenosis tumor of breast），其发病率低，约占所有乳腺病变的2%。
纤维囊性腺病的诊断
此病为病理性乳腺增生期，早期可有乳房疼痛，常无周期性，疼痛多不剧烈，为胀痛、刺痛或钝痛等，乳腺内可触及局限性或弥漫性腺体增厚。局限性者常形成假性肿块（pseudolumps），弥漫性者多发生在小而扁平的乳房，整个乳房质韧，结节状。由于乳腺小叶小管和末梢导管的高度扩张，形成大小不等的囊肿。同时可有乳头溢液的表现，其发生率为5%～15%，多为浆液性或水样，也可有棕褐色血性溢液。
肉眼所见
纤维囊性腺病肉眼呈大小不等的囊性肿块，有孤立的大囊，或大囊附近有很多小囊，有的是在灰白组织中见内含棕灰色内容物的小囊区，甚至小到镜下方可见。囊内含淡黄色或棕褐色液体，未切开前囊肿顶部呈蓝色，因而又称为“蓝顶囊肿”（blue-domed cyst）。通常囊壁薄而光滑，也有壁厚者，可有颗粒状物突出囊腔内。
镜下改变
（1）导管扩张：导管扩张很常见，包括大的中间的乳腺导管。镜下表现为小导管上皮异常增生，囊壁上皮细胞通常增生成多层，也可从管壁多处呈乳头状突向腔内，现称为周围型乳头状瘤。
（2）囊肿：一般直径1mm以下者称为微囊肿，>3mm者称为大囊肿。这些病变几乎总是呈多病灶或双侧发病，很少恶变。囊肿起源于终末导管小叶单位（TDLU），可能是激素调节使小叶扩张，并且月经结束后不能回缩。囊肿周围基质一般纤维化，且伴有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润。如果只是小导管囊性扩张，而囊壁内衬上皮细胞无增生者，称为单纯囊肿。较小囊肿由立方状细胞及柱状上皮构成，上皮增生不明显。大囊肿因其囊内压力高而使内衬上皮变扁，甚至全部萎缩消失，以致囊壁仅由拉长的肌上皮细胞和胶原纤维构成。若囊肿内衬上皮显示乳头状增生，称为乳头状囊肿。增生的乳头可无间质，也可反复分支而渐有纤维血管性间质，有时乳头上皮可有大汗腺样化生。
（3）上皮瘤样增生：扩张导管或囊肿上皮可有不同程度的增生，但其上皮细胞均无间变现象，同时伴有肌上皮细胞增生，基膜增厚甚至透明变性。上皮增生可表现下列类型：①轻度导管上皮增生。基膜上皮细胞层数增加，≥3层是确定导管上皮轻度增生的诊断依据。②若囊腔内充满多分支的乳头时，称为囊内乳头状瘤。③复杂多分支乳头的顶部相互吻合后形成大小不一的网状间隙，称为网状增生或桥接状增生。④若上皮细胞进一步增生，囊腔内无囊腔可见时，称为腺瘤样增生。⑤增生上皮围成圆孔状时，称为筛状增生。⑥上皮细胞进一步增生而呈实体状时，称为实性增生。
分类
2003年版WHO乳腺肿瘤分类将上述增生性病变统称为导管增生性病变，是一组细胞形态和组织结构各不相同的增生性病变，通常来源于TDLU，病变限于乳腺小叶系统，与进一步发展为浸润性癌的风险相关，但风险系数各不相同。进一步分类如下。
（1）普通型导管上皮增生（UDH）：是指以裂隙形成和中心区增生细胞如流水线般排列为特征的良性导管内增生性病变。虽然不是癌前病变，但长期随访结果提示，UDH进一步发展为浸润性癌的风险可轻度上升。除一些伴微钙化灶的罕见病例外，UDH一般无明显的X线表现。
（2）平坦上皮非典型增生：又称导管上皮内肿瘤1A（DIN1A），是一种可能的导管内肿瘤性病变，以单层或3～5层轻微非典型增生细胞取代原来的上皮细胞为特征。病变涉及的TDLU呈不同程度的扩张，可含有分泌物或絮状物，其中常存在微钙化灶。平坦上皮非典型增生性病变可发展为浸润性乳腺癌，但目前尚无定量的流行病学研究资料可用于风险评估。
（3）非典型导管上皮增生（ADH）：又称导管上皮内肿瘤1B（DIN1B），是一种肿瘤性导管内病变，以单形性细胞增生、细胞均匀分布为特征，伴有中度的进展为浸润性乳腺癌的风险。ADH经活检诊断后，有3.7%～22%的病例可进展为浸润性癌。从活检到后来发生浸润性癌的平均间期为8.3年，而UDH为14.3年。
（4）大汗腺化生：有些囊肿内衬上皮呈高柱状，胞体大，小而规则的圆形核位于基底部，胞质丰富，呈嗜酸性，颗粒状，伴有小球形隆起物的游离缘，称为粉红细胞。通过免疫组化和超微结构的观察证实，这些细胞不同于大汗腺细胞，有强烈的氧化酶活性和大量的线粒体，由正常乳腺上皮衍生，具有分泌增生能力。
乳腺腺病和纤维囊性腺病的处理
乳腺腺病和纤维囊性腺病本身无手术治疗的指征，手术治疗的目的主要是活检，避免误诊、漏诊乳腺癌，或切除非典型增生病变。目前主要根据影像BI-RADS分级，采用空芯针穿刺活检或微创手术活检或切除，少数也可行开放手术治疗。
开放手术的指征
开放手术仅限于下列情况：①>35岁的妇女，局限性腺体增厚、模糊结节或不对称结节，或多个纤维腺瘤样增生结节，影像学检查不能排除肿瘤，而且无经皮活检条件者；②药物治疗无效的弥漫性结节状乳腺，或乳腺腺体局限增厚区的某一局部出现与周围结节质地不一致的肿块，影像学检查无明显异常发现但又不能排除肿瘤者；③乳腺X线检查有单处、多处集中钙化灶者；④囊肿为血性者，或乳头溢液为黄色浆液样或血性，乳管镜未见异常，但药物治疗或观察无效者。
开放手术治疗原则
开放手术治疗原则：①局限性病变行区段切除术。②全乳弥漫性病变者，应术前检查或影像学定位，以典型部位切取活检为宜。因为手术治疗的主要目的是明确诊断，避免乳腺癌的漏诊、延诊。随便扩大乳腺切除的指征是不妥当的，用防止癌变的借口切除女性（尤其是青、中年女性）乳房应慎重。③若术前经皮活检或术中冷冻切片检查有ADH，应尽量切至无ADH的区域，术后可服用他莫昔芬预防乳腺癌或密切随访。已有指南将高危妇女（如ADH或BRCA1/2突变携带者）行全乳切除一期假体置入重建列入预防措施，但术前必须向患者告知此术的优劣。
转归问题
乳腺增生症既非炎症又非肿瘤，但与乳腺癌的相关性一直是人们关注的焦点。目前大部分学者认为，浸润性乳腺癌是乳腺组织从正常→UDH→ADH（轻→中→重）→导管原位癌（DCIS）→浸润性导管癌（IDC）的多阶段发生模式，是一个渐进的演变过程；ADH和DCIS则是浸润性乳腺癌的癌前病变；纤维囊性腺病常伴有UDH和ADH，增加了乳腺癌发生的风险。
数十年来，人们在浸润性乳腺癌标本已观察到乳腺癌常伴有纤维囊性腺病，乳腺癌可在UDH、ADH和周围型乳头状瘤的基础上发生。有研究对200例女性乳腺癌患者进行了全乳腺大切片病理组织学观察，发现乳腺增生症在乳腺癌组织中的分布占66%，UDH占65%，大多数累及两个象限以上；ADH占45%，54.2%累及两个以上象限；与主癌灶相比，ADH更多见于原发癌灶旁，达59%，而且增生较严重，常与癌灶有移行现象。当然，证明其演变为癌的证据，应是观察到癌旁有腺上皮非典型增生→原位癌→浸润性癌的移行演变过程。Page等对10 366例乳腺活检证实为BBD的患者进行中位随访时间长达17年的研究，结果显示70%活检证实为BBD的妇女发生乳腺癌的风险并没有增加，其余30%BBD妇女发生乳腺癌的风险增加2倍。将这些妇女的BBD分为3类：第一类为增生性病变，包括囊肿、导管扩张、大汗腺化生、硬化性腺病或组织型增生，这类妇女与同龄未取活检的妇女相比并没有增加乳腺癌的风险；第二类为UDH，此类轻度增加癌变危险1.2～2.0倍；第三类为ADH，此类中度增加癌变危险4～5倍。
近年来，对乳腺增生症与乳腺癌关系的研究已深入到分子遗传学和分子生物学水平，探索基因水平UDH→ADH→DCIS→IDC的演变过程，但目前尚未找到明确的癌变指标。